Bh 4: Купить Набор кухонных принадлежностей Berlinger Haus Aquamarine Line, 6238-BH, 4 предмета в официальном интернет-магазине BerlingerHaus.

Выберите дистрибьютора

BH 236 CB PS up/down

Дистрибьютор

В наличии:

Количество:

Выберите дистрибьютора

BH 236 CB PS up/down LH

Дистрибьютор

В наличии:

Количество:

Выберите дистрибьютора

BH 236 PS up/down

Дистрибьютор

В наличии:

Количество:

ЭТМ

278 шт Рязань, Световые Технологии 269 ЭТМ 9

– +

АВС-электро

269 шт Рязань, Световые Технологии 269

– +

Ассоциация компаний “Русский Свет”

269 шт Рязань, Световые Технологии 269

– +

ГК ФОРУМ ЭЛЕКТРО

269 шт Рязань, Световые Технологии 269

– +

ИДЖИТЕХ

269 шт Рязань, Световые Технологии 269

– +

Лампа Онлайн

269 шт Рязань, Световые Технологии 269

– +

СТК «Толедо»

269 шт Рязань, Световые Технологии 269

– +

Техдизайн

269 шт Рязань, Световые Технологии 269

– +

Элекон

269 шт Рязань, Световые Технологии 269

– +

Выберите дистрибьютора

BH 236 PS up/down LH

Дистрибьютор

В наличии:

Количество:

Скачать

Материалы для загрузки

Документы

Сертификаты

Изображения

Светильники

Волоконно-оптический LWL-миникабель HELUCOM® A/I-VQ(ZN)BH

20+ Best Builder Hall 4 Base Links 2021 (Новинка!)

Best Builder Hall 4 Base Копировать ссылку 2021

строительный цех 4 базовое звено

строитель 4-го уровня защиты ссылка

COC Bh5 Ссылка базовой схемы 2021

Это один из стратегически расположенных раскладок, который широко используется на bh5, и я говорю, что его сложно взломать, не забывайте, что для хорошего атакующего нет ничего сложного, но вы должны быть уверены, что получите один процент выше того, что они получают, чтобы побеждать в каждом противостоянии.

bh5 звено базовой конструкции

Приложение Cocbases для Android

2. Создание учетной записи, базовые загрузки, комментарии к другим макетам и количество загрузок.

Установить приложение сейчас

зал великих строителей, уровень 4 ссылка на дизайн

Clash of Clans Builder Base 4 Карта Копировать ссылку

Теперь это убийственный дизайн макета, он выглядит просто, но обязательно попробуйте этот, это был один из моих любимых стилей аранжировки, который я использовал до уровня 6, который, как оказалось, работал хорошо.

зал хорошего строителя 4 ссылка на дизайн

Нажмите здесь, чтобы присоединиться к клану

лучший дизайн bh5 деревня ссылка

Ссылка на трофей базы строителя 4-го уровня

Что ж, это приводит нас к 4-й карте деревни в списке.Вот в чем дело, это делает нас немного сложными, хотя, учитывая нижний предел уровней, нам нужно работать над несколькими сильными вещами, которые есть в нашем распоряжении. Bh5 защищен пушкой из другого отсека с башнями лучников в другом отсеке, что делает необычную ситуацию, если они не могут сломать стены, тогда, я думаю, это конец противостояния.

лучший макет bh5 anti 1 star link

bh5 базовая компоновка анти боксер гигант линк

Bh5 Ссылка на защиту базы

Вам не кажется, что вы уже видели подобную схему «анти-1 звезда» раньше? Разница между ними обоими заключается в том, как стратегически размещена защита, чтобы преодолевать противников в битвах против друг друга.Какой бы ни была ситуация, вы должны помнить, что дробилка должна быть размещена прямо посередине и ближе к центру.

clash of clans Builder базовый макет скопировать ссылку

базовая карта coc builder копировать ссылку

Они предназначены для защиты от атак боксеров-гигантов, где дробилка является главным в шоу. Поэтому мы использовали дробилку как главную защиту. если мы посмотрим на каждый дизайн, вы увидите, что дробилка размещена таким образом, что войска должны пройти через нее, чтобы победить компоновку.Это единственное оборонительное здание стоит большой стеной для войск.

строительный цех 4 базовый проект

Посмотрите на первый, который продуманно разработан с дробилкой, покрытой между стенами, что делает ее одним способом достижения центра, а ловушки помещены между ними, чтобы добраться до нее.

Строитель 4-го уровня защиты

1 2 Next

Лучшие макеты базы Bh5 (август 2021 г.)

Если вы ищете свежий и хорошо работающий макет базы для базы Builder Hall 4, вы находитесь в идеальном месте.

Я часто тестирую, строю и просматриваю базовые макеты для Builder Hall 4 и предоставляю их здесь готовыми для вас, чтобы вы могли напрямую скопировать их, не тестируя или не собирая их самостоятельно.

Я действительно ненавижу те сайты или видео, показывающие вам десятки баз, которые они скопировано куда-то без каких-либо более глубоких объяснений, почему они работают, поэтому по этой причине вы найдете здесь только те базы, которые я тестировал сам.

Базы здесь обновляются каждый месяц, поэтому заходите сюда, чтобы получить последние макеты баз

Лучшие конструкции баз Bh5

Не теряя больше времени, вот базы:

Builder Hall 4 Base – 1 августа 2021 г.

Базовая сила: 90%

Открытые секции действительно хорошо работают на Bh5, так как у многих нападающих есть проблемы с их правильной атакой.Кроме того, все структуры с высоким уровнем здоровья находятся снаружи и отнимают много времени, чтобы очистить их. Если атакующий не очистит их и не отправит все войска, ловушки и защита от брызг снесут их, если он очистит, у него закончится время. Работает хорошо.

Копировать базовую ссылку 1071 используйте эту базу

Builder Hall 4 Base – 1 июля 2021 года

Прочность основания: 85%

Подобно предыдущей базе, которая работала очень хорошо, но секции намного больше эффективен сейчас и не может быть введен так легко.Также было изменено размещение ловушек и структура периметра для более эффективной защиты на Bh5.

Копировать базовую ссылку 12654 использовать эту базу

База Строителя 4 – 24 мая 2021 года

Базовая сила: 80%

Вот новая база Bh5, которая использует защитные техники, которые работают для этого Зала Строителя уровень с в основном 3-мя уровнями отсеков и Залом Строителя в ядре. Некоторым нападающим нравится перехитрить и атаковать со стороны, но они терпят поражение, поскольку войска всегда будут идти к открытому месту.

Копировать базовую ссылку 63981 используйте эту базу

Builder Hall 4 Base – 15 апреля 2021 года

Прочность основания: 77%

Это база Bh5, которая работает с двумя основными отсеками, одно с Builder Холл, а другой – с дробилкой. Концепция заключается в том, что у атакующего будет группа периметра вверх по войскам, чтобы ловушки стали более эффективными, и ему нужно пройти 2 сложных участка, чтобы даже получить шанс на 3 звезды.Обычно злоумышленникам не удается правильно построить свою воронку, поэтому войска бегают по ядру и уничтожаются еще до того, как войдут в него.

Копировать базовую ссылку 18315 используйте эту базу

База Строителя 4 – 1 марта 2021 года

Базовая сила: 77%

Эта база отлично работает против большинства нападающих по той простой причине, что она замочит всех наземные войска в Crusher, и атакующий почти ничего не может сделать.Работает очень хорошо, и я могу только рекомендовать вам использовать этот макет Bh5

Copy Base Link 10989 используйте эту базу

Builder Hall 4 Base – 25 января 2021 года

Базовая сила: 71%

Без шуток, это, вероятно, самая эффективная база Bh5, которую вы видели в последние месяцы. если не годы. Удивительно, как эта простая схема мешает атакующему ИИ войск и лишает злоумышленников дара речи. Даже более высокий атакующий Зал Строителей имеет проблемы с этой базой, поэтому я могу только настоятельно рекомендовать эту базу вам.

Копировать базовую ссылку 10485 используйте эту базу

Builder Hall 4 Base – 20 ноября 2020 года

Внимание!

Эта база стала популярной, поэтому люди разработали стратегию против нее. Больше не используйте его…

Эта схема базы работает очень эффективно, направляя войска прямо в ловушки через точки входа наверху, и злоумышленник мало что может с этим поделать. Даже атака с нижней стороны здесь не очень поможет, так как войска все еще идут по пути к северному входу и им там действительно тяжело.

Копировать базовую ссылку 7191 используйте эту базу

Builder Hall 4 Base – 5 октября 2020 г.

Внимание!

Эта база стала популярной, поэтому люди разработали стратегию против нее. Больше не использовать…

Копировать ссылку на базу 4320 используйте эту базу

Builder Hall 4 Base – 14 сентября 2020 г.

Внимание!

Эта база стала популярной, поэтому люди разработали стратегию против нее. Больше не используйте его …

Эта концепция защиты стала очень популярной в последнее время, поэтому я хотел также иметь базу Bh5 с ней.Вы заставляете атакующего пройти либо полную силу через секцию дробления и ловушки, и он ни за что не потеряет при этом больше половины своей армии. Проблема атаки с задней линии состоит в том, что атакующий не получит 50% за 2 звезды, что также не подходит для него.

Копировать базовую ссылку 4482 используйте эту базу

Builder Hall 4 Base – 18 августа 2020 г.

Внимание!

Эта база стала популярной, поэтому люди разработали стратегию против нее. Больше не используйте его…

Эта база Bh5 очень открыта, и вы хотите заманить атакующие войска в ловушки, не давая атакующему возможности предотвратить это небольшими развертываниями.Эту базу довольно легко обыграть, но она была одной из лучших, которые я использовал в последнее время.

Копировать базовую ссылку 4995 используйте эту базу

Builder Hall 4 Base – 25 июля 2020 г.

Внимание!

Эта база стала популярной, поэтому люди разработали стратегию против нее. Больше не использовать…

Копировать ссылку на базу 2673 используйте эту базу

Builder Hall 4 Base – 24 июня 2020 г.

Внимание!

Эта база стала популярной, поэтому люди разработали стратегию против нее.Больше не использовать…

Копировать ссылку на базу 0 используйте эту базу

Builder Hall 4 Base – 17 августа 2020 г.

Внимание!

Эта база стала популярной, поэтому люди разработали стратегию против нее. Больше не использовать…

Копировать ссылку на базу 0 используйте эту базу

База Строителя 4 – 25 мая 2020 г.

Эта новая компоновка базы для Зала Строителя 4 безумно эффективна с установкой Дробилки, а также других защитных сооружений и стен, направляющих войска прямо в ловушки.

Здесь также важно то, что вся база покрыта Башнями Лучников и Пушкой, поэтому массовые атакующие Лучники будут тратить много времени и не приблизиться к 2-звездочному. Очень хороший выбор.

Внимание!

Эта база стала популярной, поэтому люди разработали стратегию против нее. Больше не использовать…

Копировать ссылку на базу 0 используйте эту базу

База Строителя 4 – 5 марта 2020 года

Эта база – моя последняя фаворитка, и она довольно эффективна в Зале Строителей 4, если только вы не получите нападение со стороны более высокого игрока Зала Строителя, но тогда вы не будете у вас есть все шансы на защиту, независимо от того, какую базовую раскладку вы используете.

Но давайте вернемся к этой базе, которая неплохо работает против популярных атакующих стратегий, которые мы видим сегодня на Bh5, с очень надежной ловушкой, которая ведет в ловушку как можно больше войск.

Также атакующие с массой Лучников вынуждены заставлять Лучников идти более длинными путями, как только здания по периметру очищены, и это отнимает время у часов и делает маскировку менее эффективной.

Внимание!

Эта база стала популярной, поэтому люди разработали стратегию против нее.Больше не использовать…

Копировать ссылку на базу 0 используйте эту базу

База Строителя 4 – Январь 2020

Давайте начнем новый год прямо с нового базового дизайна для вашей базы Строителя 4. Если вы посмотрите в галерею выше, вы можете увидеть несколько повторов того, насколько хорошо эта база выдерживает атаки лучников, варваров, а также воздушные атаки с миньонами на Bh5.

Внешнее кольцо удерживает эти войска в течение некоторого времени, а стены заставляют их идти более длинными путями – это дает преимущество, позволяющее съесть время вне часов, но также дает защите больше времени, чтобы ослабить атакующие войска, при этом сводя к минимуму время действия специальных способностей. войска.Работает очень хорошо.

Внимание!

Эта база стала популярной, поэтому люди разработали стратегию против нее. Больше не использовать…

Копировать ссылку на базу 0 использовать эту базу

Builder Hall 4 Base – август 2019

Эта компоновка базы Bh5 не дает атакующему угадать правильные позиции ловушек и либо вынуждает его рисковать потерять большую группу войск, либо проверять развертывание отдельных войск, которые стоить ему потраченных впустую войск и времени.

Приятно то, что ловушек внутри все равно невозможно избежать, так что он все равно растрачивает свой потенциал.

Первая линия защиты сгруппирует атакующие войска, а затем они активируют ловушки и получат максимально возможный урон, и атакующий ничего не сможет с этим поделать.

Внимание!

Эта база стала популярной, поэтому люди разработали стратегию против нее. Больше не использовать…

Копировать ссылку на базу 0 используйте эту базу

Builder Hall 4 Base – июль 2019

Эта база здесь классическая, и она все еще работает очень хорошо, потому что заставляет атакующего пройти через дробилку, и нет способа сделать это, не жертвуя тонной войск, особенно при атаке варварами.

Лучший подход против этой базы – это снайперская стрельба из лучников, но это вряд ли даст вам 2 звезды, так что вы можете легко одержать победу в Versus Battle, выполнив правильную атаку самостоятельно.

Внимание!

Эта база стала популярной, поэтому люди разработали стратегию против нее. Больше не использовать…

Копировать ссылку на базу 0 используйте эту базу

ИСКЛЮЧИТЕЛЬНЫЙ ТРОФЕЙ Bh5 [защита] База 2021 !! Builder Hall 4 Базовый дизайн трофея с копией ссылки – COC

Если вы ищете The ULTIMATE Bh5 TROPHY [защита] База 2021 !! Builder Hall 4 Trophy Base Design с копией ссылки – COC , то вы попали в нужное место.Эта база – одна из лучших и самых популярных баз для Coc Builder Hall 4. Эта компоновка базы Builder Hall 6 может быть использована для толкания трофеев. Чтобы узнать больше об этой лучшей кок-базе BH6, продолжайте читать этот пост.

БАЗОВОЕ ОПИСАНИЕ

, как дела, ребята, здесь темно, сегодня мы делаем новую базу Builder Hall 4, я использовал эту базу в многопользовательских сражениях и легко преодолел отметку 1800 трофеев, я уверен, что это тоже поможет вам, просто убедитесь, что ваша атака навыки достаточно хороши, чтобы получить 1 звезду + против раскладок оппонента.Я опробовал эту базу в очень многих битвах, и обычно она получает меньше одной звезды, чтобы узнать больше о том, как эта база работает, вы можете понять, почему я разместил определенные здания в определенных местах. так что увидимся, ребята, после набора скорости.

Проведем базовый анализ

, во-первых, строительный зал находится прямо в центре и охраняется всей нашей защитой, так как мы не хотим отдавать вторую звезду так легко.

размещение оборонительных сооружений на этой базе выполнено идеально, например: –

башни лучников размещены таким образом, что они покрывают практически всю базу, и в сочетании с петардой и авиационной бомбой, которые также покрывают большую часть базы, делают эту базу абсолютным зверем против воздушных атак, я добавлю несколько воздушных атак повторы, в конце концов, чтобы показать вам, что эта база полностью уничтожает атаки с воздуха.

и дробилка расположены рядом с центром, они помогают укрепить ядро ​​базы и не позволяют наземным войскам добраться до нашего строительного зала.

Обе пушки расположены по углам, и их диапазон охватывает всю базу против наземных атак, таких как варвары, великаны и лучники.

, приближаясь к установке ловушек, я разместил эти ловушки после того, как наблюдал за войсками противника, движущимися по этой базе, против нескольких стратегий, поэтому войска противника, скорее всего, приведут их в действие при атаке нашей базы.

Crusher и Air Bomb – две наши самые важные защиты в строительном зале 4, поэтому мы разместили нашу скрытую теслу рядом с ними, чтобы обеспечить дополнительную защиту этой защиты.

вот и все для базового анализа!

давайте перейдем к повторам

Теперь вы, ребята, можете посмотреть повторы, чтобы увидеть, как эта база работает в действии, после этого вы можете скопировать эту базу, используя ссылку, которую я оставил в описании, и первый закрепленный комментарий, это все для этого видео, я посмотрю ты в следующем.

ОСОБЕННОСТИ БАЗЫ

1. Центрированный и хорошо защищенный Зал Строителя
2. Размещение идеальных ловушек
3. Пушки защищают всю базу от наземных атак.
4. Воздушная бомба и огневой взломщик размещены на расстоянии друг от друга.
5. Оборонительные постройки расположены равномерно
6. Радиус действия Башни лучника охватывает всю базу.

БАЗА КОПИРОВАНИЯ

Если вы хотите скопировать эту основу, просто нажмите кнопку «Копировать базу», она перенаправит вас, откуда вы можете легко скопировать этот базовый дизайн.

Продолжить чтение

Консенсусное руководство по диагностике и лечению дефицита тетрагидробиоптерина (Bh5) | Orphanet Journal of Rare Diseases

Лечение первой линии

На отдаленный исход нервного развития пациентов с BH ₄ D сильно влияет раннее начало эффективного лечения [3], поэтому откладывать терапию нельзя.На основании оценки литературы существуют доказательства для (поддерживающей) лекарственной терапии, включая дозировку и побочные эффекты, для диеты с пониженным содержанием фенола, дигидрохлорида сапроптерина, L-допы с периферическим ингибитором DC (карбидопа или бенсеразид), 5-HTP, фолиновой кислоты. , агонисты дофамина (DA), селективные ингибиторы моноаминоксидазы (MAO) (MAO-I), антихолинергические агенты, ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (COMT), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), инъекции бензодиазепинов, мелатонина и ботулотоксина .Для L-Dopa без ингибитора DC, психиатрической терапии, баклофена и хирургического лечения было недостаточно литературы, чтобы дать какие-либо рекомендации.

Примечание. Для всех вариантов лечения общий объем доказательств в литературе был оценен как низкий или очень низкий. В нескольких исследованиях использовалась одна и та же база данных в базе данных BIODEF. Положительные, нейтральные и отрицательные («побочные эффекты») эффекты лечения суммированы в следующих разделах. Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 4.

Диетическое лечение

Диета с пониженным содержанием фенола

Вредное влияние накопления Phe в крови и головном мозге лучше всего проявляется у нелеченных пациентов с ФКУ, у которых развиваются необратимые неврологические нарушения и психиатрические симптомы при воздействии HPA [5]. Хотя точный патогенез дисфункции головного мозга все еще неясен, есть веские основания для снижения HPA и поддержания удовлетворительно низких уровней Phe во всех BH ₄ Ds с HPA [120].Двумя доступными стратегиями лечения HPA являются диета с пониженным содержанием Phe или добавление дигидрохлорида сапроптерина.

Диета с пониженным содержанием фенола использовалась у 5 пациентов с AR-GTPCHD в 5 исследованиях, 103 пациентов с PTPSD в 25 исследованиях, 115 пациентов с DHPRD в 40 исследованиях и 29 пациентов с PCDD в 5 исследованиях. Ни у одного пациента с SRD или AD-GTPCHD не сообщалось об использовании диеты с пониженным содержанием Phe.

Нет точных данных относительно суточной толерантности к Phe у пациентов с BH ₄ D, а также нет точных данных о количестве пациентов, которые после первоначального лечения исключительно диетой с пониженным содержанием Phe, позже перешли на добавку дигидрохлорида сапроптерина или комбинированная диета с пониженным содержанием Phe и лечение дигидрохлоридом сапроптерина.

Явный положительный эффект диеты с пониженным содержанием Phe на снижение уровня Phe был зарегистрирован у подавляющего большинства пациентов. Однако, поскольку HPA является лишь одним из патофизиологических механизмов в BH ₄ Ds, диета с пониженным содержанием фена в качестве монотерапии при AR-GTPCHD, PTPSD и DHPRD не смогла улучшить такие симптомы, как гипотония, гипертония, задержка развития, дистония и другие непроизвольные нарушения движений, сна и настроения или эпилептические припадки. Напротив, есть 2 сообщения о пациентах с PCDD с мышечной гипо- или гипертонией и задержкой моторного развития, которые показали улучшение после лечения только диетой с пониженным содержанием Phe [53].

В проверенной литературе по BH ₄ Ds не было зарегистрировано никаких отрицательных эффектов диеты с пониженным содержанием фенола. Однако следует избегать ненужных диетических ограничений и тщательно контролировать ежедневное потребление и переносимость Phe, чтобы оптимизировать максимальное потребление естественного белка. Симптомы дефицита Phe могут включать анорексию, вялость, алопецию, промежностную сыпь, замедленный рост или даже смерть [5].

Примечание: поскольку уровни Phe в PCDD почти всегда были незначительно повышенными, расслабление и прекращение диеты с пониженным содержанием Phe и / или добавок дигидрохлорида сапроптерина можно попытаться предпринять после первого года жизни при тщательном мониторинге уровней Phe.

R # 30 (сильная): Контроль Phe следует применять в BH ₄ Ds с HPA (AR-GTPCHD, PTPSD, DHPRD и PCDD). Контроль Phe может быть достигнут с помощью диеты с пониженным содержанием Phe или добавок дигидрохлорида сапроптерина (см. Ниже). Уровни Phe следует регулярно контролировать в DBS или крови. Целевые диапазоны должны определяться местными рекомендациями по диетическому лечению фенилкетонурии.

R # 31 (сильная): Диета с пониженным содержанием фенола не должна использоваться в BH ₄ Ds без HPA (AD-GTPCHD и SRD).

R # 32 (сильная): Диета с пониженным содержанием фенола не должна использоваться в монотерапии для лечения неврологических симптомов в BH ₄ Ds.

Медикаментозное лечение

Сапроптерина дигидрохлорид

Обоснование для добавления дигидрохлорида сапроптерина, синтетического аналога тетрагидробиоптерина, основано на дефектном биосинтезе или рециркуляции этого необходимого кофактора для ароматических гидроксилаз L-аминокислот во всех типах BH ₄ Ds.Основной эффект от приема дигидрохлорида сапроптерина заключается в его заметном влиянии на контроль периферических уровней Phe. Исследования на животных продемонстрировали довольно низкое проникновение вводимого периферически дигидрохлорида сапроптерина через гематоэнцефалический барьер и увеличение общего биоптерина только после приема доз, не применимых в клинической практике [121, 122]. Данные, касающиеся поглощения BH ₄ мозгом человека и коррекции метаболизма дофамина и серотонина после введения дигидрохлорида сапроптерина, также очень ограничены [122].Хотя дигидрохлорид сапроптерина дороже диеты с пониженным содержанием Phe и все еще недоступен в некоторых (европейских) странах, он позволяет значительно увеличить потребление естественного белка и предлагает гораздо более удобный способ лечения HPA. Фармакокинетические исследования показывают, что среднее время выведения составляет около 4-7 часов в зависимости от исследуемой популяции. Его можно вводить один раз в день, и целевые концентрации Phe должны соответствовать национальным рекомендациям по лечению фенилкетонурии.

Поиск литературы выявил примерно 40 пациентов с AR-GTPCHD из 16 исследований, 397 пациентов с PTPSD из 41 исследования, 194 пациента с DHPRD из 19 исследований (см. Примечание ниже), 29 пациентов с PCDD из 10 исследований и 10 пациентов с SRD из 9 исследований, получавших лечение дигидрохлорид сапроптерина, в то время как у пациентов с AD-GTPCHD, получавших дигидрохлорид сапроптерина, выявлено не было.

Оценка специфических лечебных эффектов дигидрохлорида сапроптерина затруднялась применением совместного лечения (ингибитор L-DOPA / DC, 5-HTP) почти у всех пациентов, за исключением PCDD. Таким образом, оценка эффектов дигидрохлорида сапроптерина может быть необъективной.

Подобно диете с пониженным содержанием Phe, при совместном применении с предшественниками нейромедиаторов, лечение дигидрохлоридом сапроптерина постоянно улучшало почти все клинические симптомы PTPSD, DHPRD (см. Комментарий ниже) и AR-GTPCHD, включая двигательные расстройства (дистония, окулогирные кризы. , хореоатетоз, тремор, гипотония, гипертония, ригидность), эпилептические припадки, проблемы со сном, желудочно-кишечные расстройства (гиперсаливация, затруднения глотания), антропометрические параметры, задержка в развитии и отклонения в поведении.Кроме того, положительно влияли биохимические маркеры, такие как концентрация метаболитов нейротрансмиттеров в спинномозговой жидкости. Однако у пациентов с SRD не было зарегистрировано явной клинической пользы [21, 96].

Опыт монотерапии сапроптерином дигидрохлоридом в основном ограничен легкими формами PTPSD с минимальными или даже отсутствующими клиническими симптомами и нормальными уровнями метаболитов дофамина и серотонина в спинномозговой жидкости [44]. Тем не менее, за такими пациентами необходимо тщательно наблюдать, поскольку может происходить эволюция от легкого фенотипа к тяжелому, что требует полной схемы лечения дофамином и предшественниками серотонина [123].У нескольких пациентов отмечалось улучшение нарушений развития, гипотонии, затрудненного глотания, гиперсаливации, сонливости или эпилептических припадков при монотерапии сапроптерином дигидрохлоридом.

Сообщалось, что при использовании в качестве монотерапии дигидрохлорид сапроптерина в нескольких случаях не улучшал или не предотвращал умственную отсталость, двигательные расстройства, судороги или проблемы со сном, а также не влиял на уровни метаболитов нейротрансмиттеров в спинномозговой жидкости [22, 25, 44] .

В изученной литературе не сообщалось об отрицательных эффектах, связанных с введением дигидрохлорида сапроптерина. Согласно официальной информации о препаратах, пациенты могут часто (≥1 / 10) или очень часто (≥1 / 100 до <1/10) испытывать головные боли, ринорею, глоточную боль, заложенность носа, кашель, диарею, боль в животе, диспепсию и т.д. тошнота.

Примечание: на основании гипотезы о том, что добавление дигидрохлорида сапроптерина может приводить к увеличению продукции 7,8-дигидробиоптерина (BH ₂ ) и снижению соотношения BH ₄ / BH ₂ , что приводит к усугублению тяжести заболевания за счет ингибирования ароматических веществ. Гидроксилазы L-аминокислот или за счет увеличения разобщения оксида азота (NO) и окислительного стресса, этот подход к лечению в настоящее время является спорным в DHPRD [124, 125].Однако литературных данных об этих потенциальных вредных эффектах мало, и они основаны только на клеточных экспериментах [124]. Напротив, есть опубликованные 194 пациента с DHPRD (15 исследований), получавших добавку BH ₄ , у которых не было обнаружено каких-либо клинических или биохимических побочных эффектов, которые могли бы быть напрямую связаны с добавкой BH ₄ . Кроме того, есть предположение, что восстановление пула BH ₄ с добавлением BH ₄ может иметь защитный эффект [125].Следовательно, нет надежных оснований отказываться от этого терапевтического вмешательства у пациентов с DHPRD.

R # 33 (сильный): Контроль Phe следует применять в BH ₄ Ds с HPA (AR-GTPCHD, PTPSD, DHPRD и PCDD). Контроль Phe возможен с помощью диеты с пониженным содержанием Phe (см. Выше) или путем введения дигидрохлорида сапроптерина. Дигидрохлорид сапроптерина является препаратом выбора при AR-GTPCHD, PTPSD и PCDD. Его следует вводить один раз в день, а дозы следует титровать в соответствии с уровнями Phe.Уровни Phe следует контролировать в DBS или крови, а целевые диапазоны должны соответствовать местным рекомендациям по диетическому лечению фенилкетонурии. При ПХДП можно попытаться прекратить прием дигидрохлорида сапроптерина после первого года жизни при тщательном мониторинге уровня Phe.

R # 34 (условно): В DHPRD диета с пониженным содержанием Phe, а не добавление гидрохлорида сапроптерина, в настоящее время считается методом выбора для контроля HPA.Поскольку доступных доказательств против использования дигидрохлорида сапроптерина мало, дигидрохлорид сапроптерина можно рассмотреть у пациентов с DHPRD. Уровни Phe следует контролировать в DBS или крови, а целевые диапазоны должны соответствовать местным рекомендациям по диетическому лечению фенилкетонурии.

R # 35 (исследование): Чтобы лучше понять патофизиологический механизм и метаболические последствия лечения дигидрохлоридом сапроптерина при DHPRD, а также эффект монотерапии дигидрохлоридом сапроптерина, мы рекомендуем дальнейшие исследования по этим темам.

L-допа с карбидопой / бенсеразидом или без них

BH ₄ Ds приводит к значительному снижению доступности дофамина в ЦНС. L-допа, предшественник дофамина, который превращается в дофамин ферментом декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты (AADC), широко используется по многочисленным показаниям для восстановления гомеостаза дофамина. Добавление карбидопы или бенсеразида, периферического ингибитора постоянного тока, блокирует периферическое декарбоксилирование L-допа.Это приводит к увеличению концентрации L-допа на гематоэнцефалическом барьере, а также к уменьшению периферических побочных эффектов L-допа.

Эффект L-допа / карбидопа был описан у 197 пациентов с AD-GTPCHD в 32 исследованиях, у 45 пациентов с AR-GTPCHD в 18 исследованиях, в 540 случаях PTPSD в 36 исследованиях, у 249 пациентов с DHPRD в 45 исследованиях, в 49 SRD пациентов в 25 исследованиях и у одного пациента с PCDD.

Эффект L-допа / бенсеразида был зарегистрирован у 11 пациентов с AD-GTPCHD в 6 исследованиях, у 11 пациентов с PTPSD в 2 исследованиях и у 4 пациентов с SRD в 4 исследованиях.В отношении лечения L-допа / бенсеразидом при AR-GTPCHD, DHPRD и PCDD литературных данных нет.

Невозможно судить об эффекте L-Dopa без ингибитора DC, поскольку у 162 пациентов с AD-GTPCHD в 32 исследованиях, у 1 пациента с AR-GTPCHD в 1 исследовании, у 47 пациентов с PTPSD в 4 исследованиях, у 21 пациента с DHPRD в 7 исследованиях , и 1 пациент SRD, не было четко указано, использовался ли L-Dopa отдельно или в комбинации с ингибитором DC. Что касается PCDD, в литературе нет данных об использовании L-Dopa без ингибитора DC.

Примечание. Почти всегда лечение ингибитором L-допа / DC начиналось одновременно с лечением 5-гидрокситриптофаном (кроме AD-GTPCHD). Поэтому оценка воздействия этих препаратов по отдельности может быть проблематичной и необъективной. Кроме того, пациенты одновременно получали гидрохлорид сапроптерина и диету с пониженным содержанием Phe.

Лечение ингибиторами L-допа / DC у пациентов с BH ₄ D, как было обнаружено, улучшило большинство связанных с заболеванием симптомов в большинстве исследований.Положительный ответ на лечение обратно коррелировал с возрастом на момент начала лечения [3, 82], однако также сообщалось об отсутствии ответа на лечение.

Положительные эффекты лечения ингибиторами L-допа / DC в BH ₄ Ds наблюдались почти во всех клинических конечных точках. У большей части пациентов отмечалось улучшение моторного развития, когнитивных функций, нарушения мышечного тонуса (гипотония, плохой контроль головы, гипертония) и эпилептические припадки.Положительный эффект также может наблюдаться при дистонии, включая окулогирические кризы, дискинезии и другие двигательные расстройства, паркинсонизм, эпилептические припадки, вегетативную дисрегуляцию (температурную нестабильность), желудочно-кишечные расстройства (гиперсаливацию, затруднения глотания), антропометрические параметры (нарушение нормального развития, задержка роста. , микроцефалия), проблемы со сном, поведенческие и психические расстройства или задержка речевого развития. Кроме того, сообщалось о положительном эффекте лечения ингибиторами L-допа / DC на уровне различных биохимических маркеров, включая птерины в моче, метаболиты нейромедиаторов спинномозговой жидкости и пролактин.

Однако у некоторых пациентов, независимо от типа BH ₄ D, даже комбинированное лечение ингибитором L-допа / DC не улучшило ни симптомы заболевания, ни результаты биомаркеров.

Отрицательные эффекты, зарегистрированные в BH ₄ D пациентов, получающих лечение ингибиторами L-допа / DC, соответствуют побочным эффектам, обычно наблюдаемым при лечении L-допа. Негативные двигательные эффекты проявлялись в основном в виде дискинезии и двигательных колебаний с феноменом включения / выключения.Реже наблюдались другие двигательные нарушения (тремор, хорея, миоклонические судороги). Описанные немоторные побочные эффекты ингибитора L-Dopa / DC включали поведенческие и психиатрические симптомы (беспокойство, бред, импульсивность, раздражительность, гиперактивность, колебания настроения или панические атаки), нарушения сна, желудочно-кишечные проблемы (тошнота, рвота, диарея) и головные боли. .

Наиболее часто используемое соотношение L-допа и ингибитора DC составляет 4: 1. Доступная литература не позволяет оценить, имеет ли препарат 4: 1 лучший эффект по сравнению с препаратом 10: 1.Согласно опубликованной информации о лекарствах, не существует известного верхнего предела дозы для ингибитора DC или каких-либо описанных конкретных побочных эффектов. Напротив, побочные эффекты L-Dopa в контексте недостаточной дозировки ингибитора DC явно оправдывают достаточное дозирование.

С фармацевтической точки зрения важно отметить, что бенсеразид нестабилен в воздухе. Во время компаундирования вещество окисляется и поэтому может стать неэффективным. Карбидопа, с другой стороны, относительно стабильна.Его также можно легко приготовить в составе, подходящем для детей. Теоретически лекарственные формы для приготовления суспензий доступны. Однако, поскольку из-за нерастворенных частиц однородного распределения в суспензии нет, не рекомендуется разделять суспензию. Если используется суспензия, ее следует вводить сразу после производства.

R # 36 (сильный): L-допа всегда следует назначать в сочетании с ингибитором DC (соотношение 4: 1) и должен быть первой линией лечения AD-GTPCHD, AR-GTPCHD, DHPRD, PTPSD, и SRD.

R # 37 (сильная): Начальная доза ингибитора L-допа / DC должна быть низкой, распределяться по нескольким дневным дозам и медленно титроваться в зависимости от клинических симптомов. В случае возникновения побочных эффектов время и дозировка лекарства могут быть скорректированы индивидуально. Что касается нормального диапазона значений метаболита дофамина в спинномозговой жидкости, который является самым высоким в неонатальном и младенческом периоде, целевая доза лечения для всех младенцев (с массой тела менее 40 кг) с BH ₄ D (кроме AD-GTPCHD) составляет 10 мг / кг МТ / сут (при клинической переносимости).Некоторым пациентам требуются более высокие дозы. При AD-GTPCHD у большинства пациентов достигается полный контроль симптомов с более низкими дозами ингибитора L-Dopa / DC.

5-гидрокситриптофан

Пониженная биодоступность серотонина в ЦНС в BH ₄ Ds является результатом нарушения преобразования триптофана в 5-HTP под действием триптофангидроксилазы 2 (TPh3), для которой BH ₄ является важным кофактором. Последующее превращение 5-HTP в серотонин осуществляется ферментом AADC, на который не влияет BH ₄ Ds.Это формирует патофизиологическое обоснование добавления 5-HTP в BH ₄ Ds с потенциалом коррекции дисбаланса нейромедиаторов.

5-HTP использовался в 41 случае AR-GTPCHD в 12 исследованиях, у 4 пациентов с AD-GTPCHD в 1 исследовании, у 542 пациентов с PTPSD в 41 исследовании, в 93 DHPRD в 49 исследованиях, у 14 пациентов с SRD в 19 исследованиях и у 1 пациента с PCDD.

Для всех пациентов, за исключением одного пациента с PCDD, сообщалось об общем клиническом улучшении по различным конечным точкам.

Примечание: 5-HTP использовался в сочетании с другими лекарствами у всех пациентов. Лечение 5-HTP часто начинается одновременно с L-Dopa / DC ингибитором и / или диетой с дигидрохлоридом сапроптерина / с пониженным содержанием Phe, что значительно затрудняет оценку эффектов одного 5-HTP. Лечение 5-HTP было начато без ингибитора L-Dopa / DC только у небольшого числа пациентов; сообщенные эффекты противоречат между исследованиями.

Наблюдаемые положительные эффекты 5-HTP (по крайней мере, при одновременном применении с ингибитором L-Dopa / DC) включают улучшение почти всех клинических конечных точек, включая достижение вех в развитии, когнитивные нарушения, нарушения тонуса и движения, эпилептические припадки, затруднения глотания и т. Д. гиперсаливация, развитие речи, внимания и поведения, а также настроение (депрессия).Сообщалось, что нарушения сна улучшаются при лечении 5-HTP. Однако из-за одновременного приема лекарств улучшение можно было однозначно отнести только к добавлению 5-HTP у очень небольшого числа пациентов. Сообщалось, что у некоторых пациентов также улучшились психиатрические и поведенческие проблемы, другие симптомы, часто связанные с дефицитом серотонина: у 4 пациентов с AD-GTPCHD депрессия улучшилась на 5-HTP в монотерапии или 5-HTP в сочетании с агонистами серотонина или обратным захватом серотонина. ингибиторы [126].Интересно, что в течение 6 месяцев нехватки 5-HTP не наблюдалось явного неврологического ухудшения в когорте из 12 пациентов с PTPSD [127].

Как и при лечении ингибиторами L-допа / DC, введение 5-HTP не улучшило симптомы у некоторых пациентов.

Наиболее частыми побочными эффектами 5-HTP являются желудочно-кишечные проблемы (тошнота, рвота, диарея, боль в животе). Действительно, в некоторых случаях эти симптомы требовали отмены 5-HTP.Также наблюдались раздражительность, хореоатетоидные, дискинетические или миоклонические двигательные нарушения, потоотделение. Учитывая его совместное применение с ингибитором L-допа / DC, наблюдались многочисленные другие побочные эффекты, но с патофизиологической точки зрения они, скорее всего, полностью или хотя бы частично связаны с L-допа, а не с лечением 5-HTP.

R # 38 (сильный): С биохимической точки зрения 5-HTP считается препаратом первой линии в BH ₄ Ds.У пациентов с DHPRD, PTPSD и SRD преимущества явно перевешивают побочные эффекты, поэтому настоятельно рекомендуется использовать 5-HTP при этих расстройствах. В отношении PCDD и AD-GTPCHD рекомендации не могут быть даны из-за отсутствия доказательств.

R # 39 (условно): Для AR-GTPCHD желаемые последствия, вероятно, перевешивают нежелательные последствия, таким образом формируя условную рекомендацию по применению 5-HTP при этом заболевании.

R # 40 (сильный): 5-HTP следует применять после начала лечения ингибитором L-Dopa / DC.Нет четких доказательств для начальной дозы; однако она должна быть ниже, чем доза L-допа (например, таблица 4). Его не следует изменять одновременно с L-Dopa, чтобы четко различать клинические эффекты. Начните с низкой дозы и постепенно увеличивайте дозу в соответствии с клиническими симптомами. Используйте ингибитор периферической декарбоксилазы (например, вводя одновременно с ингибитором L-допа / DC), чтобы уменьшить (желудочно-кишечные) побочные эффекты.

Фолиновая кислота

Дефицит церебрального фолата может возникать в BH ₄ Ds, наиболее заметно в DHPRD.Однако существует риск развития церебрального истощения фолиевой кислоты и в других BH ₄ Ds, поскольку длительное введение L-допа в высоких дозах может привести к снижению доступности этих метильных групп из-за метилирования L-допа. к 3-O -метидопа (3-OMD) [51].

Терапевтическое использование фолиевой кислоты в BH ₄ Ds описано более чем в 14 случаях AR-GTPCHD в 3 исследованиях, примерно у 40 пациентов с PTPSD в 2 исследованиях, в 262 случаях DHPRD в 37 исследованиях и у 1 пациента SRD.Нет доступной литературы по использованию фолиновой кислоты при PCDD и AD-GTPCHD.

Оценка клинической эффективности добавок фолиновой кислоты в значительной степени зависит от использования различных сопутствующих препаратов у подавляющего большинства пациентов или из-за отсутствия данных о клиническом течении после введения фолиновой кислоты.

Положительные эффекты фолиновой кислоты (в комбинации с другими лекарствами) включали улучшение двигательной и когнитивной функции при двигательных расстройствах или эпилептических припадках.В редких сообщениях об изменении клинического статуса пациента после введения фолиновой кислоты сообщалось об улучшении общего состояния, контроля припадков и неврологического статуса, а также профиля нейротрансмиттеров спинномозговой жидкости [63, 128, 129]. У единственного пациента с DHPRD, получавшего только монотерапию фолиевой кислотой (кроме диеты с пониженным содержанием Phe), было отмечено улучшение тремора, сонливости, гиперсаливации и частоты миоклонических припадков [130].

У некоторых пациентов добавление фолиновой кислоты не изменило клинический статус или не улучшило профиль нейромедиаторов спинномозговой жидкости [24, 125].

У 2 пациентов наблюдались побочные эффекты в виде рвоты, раздражительности и изменения режима сна; однако эти пациенты лечились одновременно с другими лекарствами. В противном случае нет сообщений о негативных эффектах, которые могут быть связаны с добавлением фолиевой кислоты к схеме лечения.

Важно отметить, что фолиевая кислота, неприродная форма фолиевой кислоты, используемая для обогащения пищи, противопоказана при этом состоянии, поскольку она конкурентно связывается с рецептором фолиевой кислоты альфа (FRα), что приводит к снижению транспорта 5-MTHF в мозг [61].

R # 41 (сильный): Добавки фолиновой кислоты следует использовать у пациентов с DHPRD. Примечание. Дефицит церебрального фолата может даже усугубиться приемом фолиевой кислоты!

R # 42 (условно): Добавление фолиновой кислоты следует рассматривать у любого пациента с BH ₄ D, у которого обнаружена низкая концентрация 5-MTHF в спинномозговой жидкости.

Лечение второй линии

Медикаментозное лечение

Агонисты дофамина

Агонисты дофамина (DA) осуществляют свою функцию путем прямой постсинаптической активации рецепторов дофамина.ДА спорыньи, которые имеют сильное взаимодействие с серотонинергическим (5HT2b) рецептором (каберголин и перголид), связаны с сердечной вальвулопатией и другими фиброзными побочными эффектами, и во многих странах они были удалены с рынка. DA, полученный из спорыньи, без действия агониста 5HT2b (бромокриптин) имеет в целом более низкий риск. Однако легочный, забрюшинный и (пери) кардиальный фиброз были описаны с зависимостью от дозы [131]. ДА, не относящиеся к спорыньи (апоморфин, пирибедил, прамипексол, ропинирол и ротиготин), по-видимому, обладают очень низким и статистически незначимым риском фиброзных осложнений и предпочтительны в клинической практике [131].Потенциальные преимущества DA связаны с их более длительной биодоступностью в синаптической щели, что приводит к уравновешенной стимуляции дофаминергических окончаний в полосатом теле с помощью ингибитора L-Dopa / DC [132].

Использование DA в BH ₄ Ds в качестве дополнительного медикаментозного лечения было зарегистрировано у 12 пациентов с AD-GTPCH, 5 пациентов с PTPSD и 5 пациентов с DHPRD и у 8 пациентов с SRD. О пациентах с AR-GTPCHD или PCDD, получающих DA, не сообщалось.

Наиболее часто применяемым ДА был прамипексол (16 пациентов), за которым следовали бромокриптин (10 пациентов) и каберголин (5 пациентов).Отчеты об использовании других DA очень скудны и ограничиваются AD-GTPCHD.

Среди пациентов с BH ₄ D, DA чаще всего использовались одновременно с ингибитором L-Dopa / DC, 5-HTP, дигидрохлоридом сапроптерина, диетой с пониженным содержанием фенола или лечением фолиновой кислотой, редко в монотерапии или в комбинации с ингибитором МАО. У большинства пациентов использование DA позволило значительно снизить дозы ингибиторов L-Dopa / DC, снизить частоту ежедневного приема и улучшить остаточные двигательные симптомы (если указано, в основном симптомы паркинсонизма, такие как тремор, брадикинезия, гипомимия. , дизартрия и др.). Кроме того, сообщалось, что DA благотворно влияют на побочные эффекты ингибиторов L-допа / DC, а именно дискинезию, вызванную L-допа, и перепады настроения [133, 134, 135, 136, 137, 138, 139].

Сообщенные побочные эффекты DA включают в себя в основном поведенческие / психические расстройства; Расстройства контроля над побуждениями, включая патологическое пристрастие к азартным играм, компульсивные покупки и гиперсексуальность, наблюдались почти исключительно при лечении прамипексолом [136]. Симптомы были дозозависимыми и исчезли после адекватной корректировки лечения.У некоторых пациентов ухудшение двигательных симптомов (дистония, дискинезии), потеря веса или неуточненные негативные явления привели к прекращению лечения ДА [32, 137]. Фиброзных осложнений не описано.

R # 43 (условно): Агонисты дофамина могут рассматриваться как лечение второй линии во всех BH ₄ Ds (кроме PCDD) в сочетании с вариантами лечения первой линии, если остаточные симптомы сохраняются, несмотря на лечение ингибиторами L-Dopa / DC или если возникают ограничивающие дозу побочные эффекты, связанные с ингибитором L-допа / DC.Предпочтительны DA, не являющиеся производными спорыньи (прамипексол, ропинирол, ротиготин), или DA, производные от спорыньи, без действия агониста 5HT2b (бромокриптин).

R # 44 (GPP): Скрининг сердца до и во время лечения бромокриптином (DA, полученный из спорыньи) показан из-за потенциального риска сердечного фиброза.

Селективные ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Ингибиторы МАО предотвращают распад дофамина и серотонина в синаптической щели.Эффект селективных ингибиторов МАО был описан более чем в 2 случаях AR-GTPCHD в 2 исследованиях, у 4 пациентов с AD-GTPCHD в 4 исследованиях, примерно у 19 пациентов с PTPSD в 5 исследованиях, в 8 случаях DHPRD в 4 исследованиях и более чем 7 пациентов с SRD в 7 исследованиях. Для PCDD доказательств нет. Все исследования описывают действие селективных ингибиторов МАО только в сочетании с ингибитором L-допа / DC, агонистами дофамина, 5-HTP, дигидрохлоридом сапроптерина, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), диетой с пониженным содержанием Phe или фолиновой кислотой.Селегилин ( n = 36 случаев) и разагилин ( n = 1 случай) являются единственными использованными селективными ингибиторами МАО [31]. Не было обнаружено исследований транилципромина или фенелзина. В большинстве исследований описано улучшение по крайней мере одной клинической конечной точки (например, дистония, утомляемость, сон, двигательное развитие или контроль припадков) или снижение доз L-допа; также было описано влияние на двигательные колебания (явления включения-выключения). В некоторых исследованиях сообщается о неясном исходе. О побочных эффектах только ингибиторов МАО (диарея или запор, сонливость или бессонница, сухость во рту) не сообщалось.У одного пациента с SRD развилась дискинезия после добавления СИОЗС к схеме лечения [104].

R # 45 (условно): ингибиторы МАО можно рассматривать как терапию второй линии при AR-GTPCHD, AD-GTPCHD, PTPSD, DHPRD и SRD в сочетании с вариантами лечения первой линии, хотя данных мало или нет никаких доказательств.

R # 46 (GPP): Члены группы считают селективный ингибитор МАО вариантом лечения в случае дозозависимых колебаний симптомов и вызванной лекарством дискинезии или двигательных колебаний.При использовании следует руководствоваться наличием препарата и опытом лечащего врача. Члены группы экспертов сочли, что ингибиторы МАО имеют меньше побочных эффектов по сравнению с агонистами дофамина.

Лечение третьей линии

Медикаментозное лечение

Антихолинергические препараты

Антихолинергические препараты (например, тригексифенидил) обычно используются для лечения двигательных нарушений, особенно дистонии и паркинсонизма.Текущая гипотеза состоит в том, что антихолинергические препараты влияют на относительный дисбаланс между дофаминергическим и холинергическим путями, однако точный механизм действия неясен [140]. Эффект антихолинергических препаратов в BH ₄ Ds был описан у 17 пациентов с AD-GTPCHD в 8 исследованиях и у 4 пациентов с SRD в 3 исследованиях. Для AR-GTPCHD, PTPSD, DHPRD и PCDD опубликованных данных нет.

Тригексифенидил (> 15 случаев), бензтропин (> 2 случая) и метиксен (> 1 случай) использовались в качестве холинолитиков [139].При AD-GTPCHD большинство пациентов сначала получали ингибитор L-Dopa / DC. Тригексифенидил был добавлен из-за неполного контроля симптомов при применении одного только ингибитора L-Dopa / DC и / или из-за дискинезии при более высоких дозах ингибитора L-Dopa / DC [141, 142]. У большинства пациентов с AD-GTPCHD был отмечен эффект от умеренного до отличного в отношении дистонии и тремора; однако не у всех пациентов наблюдалось клиническое улучшение. В отношении SRD положительные эффекты приема бензтропина описаны у двух пациентов без дополнительных подробностей.Типичные антихолинергические побочные эффекты (сухость во рту, сухость глаз, нечеткость зрения (расширение зрачка), запор, задержка мочи, снижение потоотделения) не описаны в BH ₄ Ds.

R # 47 (условно): Рассматривать антихолинергические агенты в качестве лечения третьей линии при AD-GTPCHD и, исходя из патофизиологического фона, также у пациентов с AR-GTPCHD, SRD, PTPSD и DHPRD в случае неполного контроля симптомов. с ингибитором L-Dopa / DC. В отношении PCDD рекомендации невозможны из-за отсутствия доказательств.

Инхитиборс COMT

Ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (COMT) предотвращают действие этого фермента, который участвует в расщеплении катехоламинов и, таким образом, оказывает прямое влияние на фармакодинамические и фармакокинетические свойства и поведение леводопы. Благодаря этому механизму ингибиторы COMT могут увеличивать доступность нейромедиаторов катехоламинов в ЦНС, особенно дофамина.Показанием к этому дополнительному лечению может быть уменьшение моторных колебаний, связанных с лечением L-допа. Единственное имеющееся в литературе доказательство лечения BH ₄ Ds относится к энтакапону.

Лечение энтакапоном было описано в 4 случаях AD-GTPCHD в 3 публикациях, 8 случаях PTPSD в 4 исследованиях, у 14 пациентов с DHPRD в 3 исследованиях. Для AR-GTPCHD, PCD и SRD литературных данных нет. Нет описаний монотерапии ингибиторами СОМТ в когорте BH ₄ D.Все пациенты одновременно получали ингибитор L-допа / DC, DA, 5-HTP, дигидрохлорид сапроптерина, диету с пониженным содержанием Phe или фолиновую кислоту.

Оценка клинической эффективности снова оказалась проблематичной из-за недостаточности данных о клиническом течении после начала приема ингибиторов СОМТ. Явных положительных эффектов для PTPSD и AD-GTPCHD получить не удалось. Снижение уровней пролактина было зарегистрировано после введения энтакапона в DHPRD. Не сообщалось о каких-либо специфических побочных эффектах, обычно связанных с ингибиторами СОМТ (дискинезия, гипер- / гипокинезия, желудочно-кишечные проблемы с тошнотой, запором или диареей) среди пациентов BH ₄ D.Можно использовать общие рекомендации по дозировке.

R № 48 (условно): Использование ингибиторов COMT можно рассматривать как лечение третьей линии во всех BH ₄ D, кроме PCDD. Члены группы по рекомендации рассматривают ингибиторы COMT в качестве варианта лечения пациентов, страдающих двигательными колебаниями, при лечении ингибиторами L-Dopa / DC.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

СИОЗС действуют путем уменьшения пресинаптического обратного захвата серотонина, что приводит к его пролонгированной биодоступности в синаптической щели и лучшей занятости постсинаптических рецепторов.Обоснованием их использования в BH ₄ Ds является наличие симптомов, связанных с дефицитом серотонина, таких как психические и поведенческие расстройства и проблемы со сном.

Об использовании СИОЗС (сертралин, флуоксетин и др.) Сообщалось у 1 пациента с AR-GTPCHD, у 11 пациентов с AD-GTPCHD в 4 исследованиях и у 4 пациентов с SRD в 5 исследованиях. В отношении PCD, DHPRD и PTPSD литературных данных нет.

Для всех пациентов с SRD было зарегистрировано улучшение симптомов заболевания (включая улучшение бдительности, времени сна и дистонии) [96, 104].У 10 из 11 пациентов с AD-GTPCHD депрессия улучшилась [126, 143]. Один пациент с AR-GTPCHD испытал обострение депрессии [26], а один пациент с SRD имел акатизию и дискинезию / миоклонус при одновременном лечении ингибитором МАО (селегилином) [104].

R # 49 (условно): Существует условная рекомендация по использованию СИОЗС при AD-GTPCHD при психиатрических симптомах.

R # 50 (условно): На основании имеющихся данных нельзя дать окончательных рекомендаций по использованию СИОЗС при AR-GTPCHD, PTPSD, DHPRD и SRD.Члены группы по разработке рекомендаций рассматривают СИОЗС в отдельных случаях как терапию третьей линии с осторожностью в отношении возможных побочных эффектов, если все варианты лечения первой и второй линии в течение адекватного периода времени оказались недостаточными для контроля симптомов. В отношении PCDD рекомендации невозможны из-за отсутствия доказательств.

R # 51 (GPP): Осторожно: Согласно членам группы рекомендаций, комбинация лечения 5-HTP и СИОЗС, особенно в очень высоких дозах, может вызвать серотониновый синдром!

Мелатонин

С патофизиологической точки зрения прием добавок мелатонина при нарушениях индукции сна является разумным, поскольку мелатонин образуется из серотонина и, следовательно, может быть снижен в состоянии дефицита BH ₄ .

За исключением 2 пациентов с SRD, у которых, как сообщалось, уменьшилась ночная дистония и улучшился переход ко сну, существуют очень ограниченные доказательства использования мелатонина в BH ₄ Ds [21, 104]. В 2 исследованиях с низким или очень низким уровнем доказательности побочных эффектов не сообщалось.

R # 52 (условно): Существует патофизиологическое обоснование для рассмотрения испытания мелатонина на всех пациентах BH ₄ D, столкнувшихся с проблемами индукции сна, перед применением других препаратов, вызывающих сон.Перед этим должна быть достигнута оптимизация добавления 5-HTP (за исключением AD-GTPCH и PCDD).

Острые лекарственные препараты

Баклофен

Баклофен – депрессант ЦНС и релаксант скелетных мышц, используемый для лечения спастичности. В литературе есть только один опубликованный случай SRD, в котором использовался баклофен. Однако нет четкого описания его клинического эффекта [104]. Рекомендация невозможна из-за отсутствия доказательств.

R № 53 (GPP): Можно рассмотреть возможность применения баклофена у пациентов с осложнениями из-за спастичности. Решение должно основываться на индивидуальной клинической оценке. См. Руководство по диагностике и лечению церебрального паралича у молодых людей [144].

Бензодиазепины

Бензодиазепины относятся к более широким общепринятым схемам лечения дистонии. Однако для BH ₄ Ds нет убедительных доказательств использования бензодиазепинов.Описан единственный пациент с SRD, у которого продолжительность окулогирического криза не изменилась при лечении бензодиазепинами [97]. Однако члены группы рекомендаций описывают положительное влияние на длительный окулогирический криз у некоторых пациентов (личное общение).

R # 54 (GPP): Текущие данные о лечении бензодиазепинами в BH ₄ Ds очень скудны, но попытка лечения может быть рассмотрена в определенных условиях, например при стойких окулогирических или дистонических кризах всегда на основании индивидуальной клинической оценки.

Противоэпилептические

Литературные доказательства использования противоэпилептического лечения в BH ₄ Ds в основном доступны для DHPRD. Об использовании различных противоэпилептических препаратов, чаще всего фенобарбитала и фенитоина, всегда в сочетании с другими лекарствами, сообщалось в 14 случаях из 9 исследований [93, 94, 145]. Примечательно, что добавление фолиновой кислоты также улучшает эпилептические припадки при DHPRD [94, 146, 147].Сообщалось об одном пациенте с SRD, получавшем вальпроевую кислоту, но не было предоставлено никаких подробностей относительно клинического течения. Для других BH ₄ Ds специфические используемые противоэпилептические препараты обычно не указываются.

R # 55 (GPP): Эпилептические припадки не являются основным клиническим симптомом BH ₄ Ds и должны отличаться с помощью надежных диагностических подходов от окулогирического криза или дистонических подергиваний. При необходимости можно использовать любое противоэпилептическое лечение в соответствии с конкретными показаниями для различных типов припадков.

Прочие поддерживающие методы лечения

Инъекции ботулотоксина

Инъекции ботулотоксина обычно используются для лечения очаговой дистонии. Однако, поскольку сообщалось только о 3 пациентах с AD-GTPCHD, которым применялись инъекции ботулинического токсина, существует очень ограниченное количество доказательств его применения в BH ₄ Ds. Нет пациентов, которые описывали бы инъекции ботулинического токсина как монотерапию. В одном случае инъекции ботулотоксина использовались до диагностики основной BH ₄ D.В 2 других случаях одновременно лечили ингибитор L-допа / DC [142, 148] и тригексифенидил в 1 случае, что не помогло полностью устранить симптомы дистонии (судороги писателя, блефароспазм и ретроколлис). У всех пациентов улучшилось состояние после инъекций ботулинического токсина; однако совместное назначение других лекарств не позволяет оценить эффект только ботулотоксина. О побочных эффектах в литературе не сообщалось. Доза и процедура применения должны соответствовать определенным рекомендациям [149].

R # 56 (условно): Инъекции ботулинического токсина следует рассматривать как вариант в случае стойкой фокальной дистонии при AD-GTPCHD, если все варианты лечения первой и второй линии были показаны в течение адекватного периода времени. быть недостаточным для контроля этих симптомов. Для AR-GTPCHD, DHPRD, PTPSD, SRD и PCDD рекомендации невозможны из-за отсутствия доказательств.

Многопрофильное лечение

Несмотря на то, что нет достаточных исследований или отчетов о влиянии многопрофильного лечения в BH ₄ Ds доступны, участие широкой группы специалистов в области физиотерапии, логопедии, трудотерапии, кормления и оценки питания и (нейро) психологического Лечение всегда должно быть частью комплексной помощи, предоставляемой пациентам BH ₄ D, для улучшения ухода за пациентами, предотвращения вторичных осложнений и содействия неврологическому развитию.

Психиатрическая терапия

Имеются очень ограниченные доказательства использования психиатрической терапии в когорте пациентов BH ₄ D. Предполагается, что по крайней мере некоторые пациенты с психическими расстройствами получали психиатрическую фармакотерапию; однако литературы мало. Есть 2 опубликованных случая взрослых пациентов с AD-GTPCHD, получавших электросудорожную терапию (ЭСТ) [150, 151]. У одного из пациентов с психозом [151] из-за лечения галоперидолом развился злокачественный нейролептический синдром с последующим длительным кататоническим состоянием, которое потребовало ЭСТ.У другого пациента комбинация СИОЗС и 5-HTP не предотвратила возникновение бредовой депрессии; поэтому его лечили ЭСТ. В обоих случаях ЭСТ-терапия дала положительный эффект. Побочные эффекты ЭСТ упоминаются только в одном случае: после третьего и четвертого сеансов лечения у пациента развилась постиктальная дезориентация и возбуждение, продолжавшиеся около 30 минут [150]. В целом, рекомендации по конкретной психиатрической терапии для лечения психических расстройств в BH ₄ Ds невозможны из-за отсутствия доказательств.

Экспериментальные методы лечения

Новые экспериментальные методы лечения перечислены на https://clinicaltrials.gov.

Лекарства, которых следует избегать при расстройствах BH

Лекарственных средств с противорвотными и антипсихотическими свойствами, действующих как центральные антагонисты дофамина, следует избегать в BH ₄ Ds, поскольку они могут ухудшить симптомы дефицита дофамина [152]. Метоклопрамид не следует использовать для лечения тошноты. Следует избегать применения триметоприма / сульфаметоксазола , поскольку сообщается, что он вызывает симптомы паркинсонизма у подтвержденного пациента с DHPRD [146].Этот пациент лечился одновременно L-допа / карбидопа и 5-HTP, когда было начато лечение триметоприм-сульфаметоксазолом (после этого была добавлена ​​фолиновая кислота). Побочные эффекты, о которых сообщалось у этого пациента, были явно связаны с началом приема антибиотика, а их исчезновение было связано с прекращением лечения [146]. Из-за ингибирующего действия метотрексата на DHPR и взаимодействия с дигидрофолатредуктазой (DHFR) это лечение может привести к HPA и ранней нейротоксичности, возможно, в сочетании с дефицитом фолиевой кислоты [153].

Пренатальное лечение

Передача сигналов дофамина важна уже для внутриутробного (головного) развития [154]. Было показано, что пренатальное пероральное введение L-допа / карбидопа матери генетически подтвержденного плода AR-GTPCHD предотвращает развитие тяжелого фенотипа, связанного с двуаллельными мутациями GCh2 [68].

R # 57 (исследование): Пренатальное лечение леводопой может быть полезным. Поскольку опыт пренатального лечения в BH ₄ Ds основан на отдельных исследованиях с низким или очень низким уровнем доказательности, было бы желательно разработать протокол для дальнейших попыток лечения в рамках контролируемого и стандартизованного исследования.

Последующее наблюдение, переход и особые ситуации

Последующие посещения

Нет доступных отчетов о стандартизированных контрольных визитах в когорте пациентов BH ₄ D. Следовательно, рекомендации могут быть основаны только на клиническом опыте или надлежащей клинической практике. По сравнению с другими врожденными ошибками метаболизма [5, 155], для всех BH ₄ D, кроме PCDD, рекомендуется систематическое наблюдение в течение всей жизни для достижения оптимального развития, предотвращения или избежания побочных эффектов лечения и оценки качество жизни.Кроме того, неизвестно, когда и когда возникают долгосрочные осложнения. Регулярное стандартизованное наблюдение позволяет на раннем этапе выявлять пациентов с такими заболеваниями или осложнениями, связанными с лечением.

R # 58 (GPP): BH ₄ D Пациенты должны посещаться (детским) неврологом не реже одного раза в год с опытом лечения двигательных расстройств или нейрометаболических заболеваний, в идеале – в многопрофильном учреждении. Младенцы и дети младшего возраста, которым требуется частая корректировка дозы во время курса титрования начальной дозы и из-за увеличения веса, должны посещаться чаще (например,грамм. младенцы каждые 3 месяца; детям старшего возраста не реже одного раза в 6 месяцев)!

Последующие посещения должны включать оценку:

• Диета с пониженным содержанием Phe (если применимо) : Суточное количество Phe, потребление смеси аминокислот, аминокислоты в плазме, полный анализ крови, ферритин, паратгормон, кальций, фосфат, щелочная фосфатаза, витамин B12

• Текущее лекарство: Регулярный прием? Симптомы передозировки / передозировки?

• Неврологические симптомы: Двигательные вехи, судороги, окулогирные кризы, вегетативные симптомы (потливость, лихорадка, тошнота, рвота, частота стула, частота мочеиспускания, сон, поведение), привычки питания, развитие речи

• Общая история болезни : Антропометрические данные? Инфекции? Прививки? Наркотики или злоупотребление алкоголем?

• Меры интеграции и включения (если применимо)

• Детский сад, школа, образование, занятие

• ЭКГ и / или эхокардиография (при лечении агонистами дофамина).

• Нейропсихологическое развитие

Хотя нет никаких исследований или отчетов о необходимости повторного измерения метаболитов в спинномозговой жидкости в рамках текущего мониторинга лечения, анализ спинномозговой жидкости на HVA, 5-HIAA и 5-MTHF может быть полезен для титрования дозы лекарственного средства или для уточнения других причин. необъяснимые клинические отклонения. Это особенно верно для детей младшего возраста, у которых спектр (неврологических) симптомов может быть шире или их сложнее оценить.

R # 59 (GPP): Рассмотрите возможность анализа ЦСЖ на HVA, 5-HIAA и 5-MTHF для титрования дозы лекарственного средства или для уточнения других необъяснимых клинических отклонений во всех BH ₄ D, кроме PCDD. При люмбальной пункции стандартное пероральное лечение должно быть как можно короче прервано.

Transition

Как и во многих других врожденных нарушениях метаболизма, в BH ₄ Ds имеется мало литературы о переходе от детства к взрослой жизни.Однако успешный переход к уходу за взрослыми требует скоординированного сотрудничества многих дисциплин. Очень ценна переходная консультация с участием педиатрических и взрослых неврологических учреждений [156]. В процессе перехода следует учитывать, среди прочего, следующие аспекты: изменение ролей пациентов, родителей и опекунов, активное участие заинтересованных сторон в процессах планирования и принятия решений, всесторонние знания о болезни и ее течении.

R # 60 (GPP): Заблаговременно начать планирование перевода пациентов BH ₄ D на лечение взрослых в специализированных центрах. Следует продолжить многопрофильную помощь.

Анестезия

Сообщений об анестезии у пациентов BH ₄ D в литературе очень мало, и они не указывают на какие-либо особые риски. С точки зрения метаболизма пациенты BH ₄ D не нуждаются в каких-либо особых мерах предосторожности, и анестезия может проводиться в соответствии со стандартными процедурами.Не следует избегать применения каких-либо специфических анестетиков.

R # 61 (GPP): Анестезия в BH _{4 пациента} D могут следовать стандартным протоколам. После операции как можно скорее следует продолжить стандартное пероральное лечение.

Генетическое консультирование

На основании того, что BH ₄ D являются наследственными метаболическими нарушениями, хорошей клинической практикой является генетическое консультирование родителей и / или пациентов. Кроме того, молекулярно-генетический анализ является предпочтительным методом пренатального тестирования для всех BH ₄ Ds (см. R # 29) .

R # 62 (strong): Всем пациентам или родителям пациентов с BH ₄ Ds следует предложить стандартное генетическое консультирование, если оно доступно в местных медицинских учреждениях.

Беременность

В литературе есть несколько случаев, описывающих акушерские и педиатрические исходы беременностей у пациенток с BH ₄ Ds [157]. Важно контролировать симптомы, связанные с заболеванием, при необходимости корректировать лечение и контролировать развитие плода. Поэтому во время беременности и после нее необходимо тщательное наблюдение со стороны многопрофильной бригады (диетолог, (нейро) метаболический консультант, невролог, гинеколог, генетик).

R # 63 (strong): Необходимо обеспечить интенсивное наблюдение во время и после беременности многопрофильной командой.

Группы защиты интересов пациентов

В настоящее время существуют следующие некоммерческие волонтерские организации, представляющие детей и семьи, страдающие педиатрическим нейромедиаторным заболеванием, включая BH ₄ Ds:

Регулярные обновления групп защиты интересов пациентов можно найти по адресу https://intd-online.org/patients/.

Структурная и реориентационная динамика тетрагидробората (Bh5-) и тетрагидрофурана (THF) в аддукте Mg (Bh5) 2 · 3THF: характеристика рассеяния нейтронов

Боргидриды металлов считаются перспективными материалами для хранения водорода из-за их высокой объемной и гравиметрической плотности водорода.Недавно различные основания Льюиса образовали комплекс с Mg (BH ₄ ) ₂ в попытках улучшить свойства гидрогенизации / дегидрирования. Примечательно, что особенно интересными оказались Mg (BH ₄ ) ₂ · x аддукты THF с участием тетрагидрофурана (THF; C ₄ H ₈ O). Эта работа посвящена изучению физико-химических свойств богатого ТГФ аддукта Mg (BH ₄ ) ₂ · 3THF с использованием методов рассеяния нейтронов и молекулярных расчетов методом DFT.Структурный анализ, основанный на нейтронографических измерениях Mg ( ¹¹ BH ₄ ) ₂ · 3TDF (D – дейтерий), подтвердил снижение симметрии при охлаждении от моноклинного C 2/ c до P через триклинное искажение. На колебательные свойства сильно влияет среда THF, демонстрируя расщепление спектральных характеристик в результате изменений длин связей, силовых констант и снижения общей симметрии.Интересно, что ориентационная подвижность анионов BH ₄ ^– , полученных в результате квазиупругого рассеяния нейтронов (QENS), не особенно чувствительна к присутствию ТГФ и хорошо сравнивается с подвижностью BH ₄ ^– анионы в несольватированном Mg (BH ₄ ) ₂ . Данные QENS указывают на одноосную переориентацию со скачком на 180 ° анионов BH ₄ ^– вокруг предпочтительной оси симметрии аниона C ₂ .Кольца ТГФ также являются ориентационно подвижными, претерпевая переориентационные скачки на 180 ° вокруг своей оси симметрии молекулы C ₂ с частотами скачков примерно на порядок ниже, чем у BH ₄ ^– анионов. Напротив, динамическое поведение колец THF не наблюдается с QENS для более THF-дефицитного 2Mg (BH ₄ ) ₂ · аддукт THF. Отсутствие сопоставимой подвижности ТГФ может отражать более сильное связывание Mg ²⁺ –ТГФ для более низкого уровня THF / Mg (BH ₄ ) ₂ стехиометрических соотношений, что согласуется с расчетами DFT, показывающими уменьшение энергии связи с каждым дополнительным кольцом ТГФ в аддукте.Основываясь на комбинированных экспериментальных и расчетных результатах, мы предполагаем, что объединение THF и Mg (BH ₄ ) ₂ полезно для (i) предотвращения выхода слабосвязанного THF из Mg ²⁺ и снижая концентрацию любых нежелательных примесей в водороде и (ii) нарушая стабильность кристаллической фазы, что приводит к более низкой температуре плавления и улучшенной кинетике для любых потенциальных применений для хранения водорода.

У вас есть доступ к этой статье

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Pfam: Семейство: Bh5 (PF02180)

Семейство Bcl-2 (TC # 1.A.21) состоит из ряда эволюционно консервативных белков, которые разделяют домены гомологии Bcl-2 (BH). Семейство Bcl-2 наиболее примечательно своей регуляцией апоптоза, формы запрограммированной гибели клеток в митохондриях. Белки семейства Bcl-2 состоят из членов, которые либо способствуют, либо ингибируют апоптоз и контролируют апоптоз, управляя проницаемостью внешней митохондриальной мембраны (MOMP), что является ключевым этапом внутреннего пути апоптоза. К 2008 г. было идентифицировано 25 генов семейства Bcl-2. ^[2]

Структура

Bcl-2 имеют общую структуру, которая состоит из гидрофобной ± -спирали, окруженной амфипатическими ± -спиралями. Некоторые члены этого семейства имеют трансмембранные домены на своем С-конце, которые в первую очередь служат для их локализации в митохондрии.

Bcl-x (L) имеет длину 233 аминоацильных остатка (aas) и демонстрирует один очень гидрофобный предполагаемый трансмембранный Î ± -спиральный сегмент (остатки 210-226) в мембране.Гомологи Bcl-x включают белки Bax (крыса; 192 аминокислотных остатка) и Bak (мышь; 208 аминокислотных остатков), которые также влияют на апоптоз. Структура высокого разрешения мономерной растворимой формы человеческого Bcl-x (L) была определена с помощью рентгеновской кристаллографии и ЯМР. ^[4]

Структура состоит из двух центральных преимущественно гидрофобных Î ± -спиралей, окруженных амфипатическими спиралями. Расположение Î ± -спиралей в Bcl-X (L) напоминает расположение дифтерийного токсина и колицинов. Токсин дифтерии образует трансмембранную пору и перемещает токсичный каталитический домен в цитоплазму животных клеток.Колицины также образуют поры в липидных бислоях. Структурная гомология, следовательно, предполагает, что члены семейства Bcl-2, которые содержат домены Bh2 и Bh3 (Bcl-X (L), Bcl-2 и Bax), действуют аналогичным образом.

Домены

Члены семейства Bcl-2 разделяют один или несколько из четырех характерных доменов гомологии, названных доменами гомологии Bcl-2 (BH) (названные Bh2, Bh3, Bh4 и Bh5) (см. Рисунок). Известно, что домены BH имеют решающее значение для функции, поскольку удаление этих доменов посредством молекулярного клонирования влияет на выживаемость / скорость апоптоза.Белки против апоптоза Bcl-2, такие как Bcl-2 и Bcl-xL, сохраняют все четыре домена BH. Домены BH также служат для подразделения проапоптотических белков Bcl-2 на белки с несколькими доменами BH (например, Bax и Bak) или те белки, которые имеют только домен Bh4 (например, Bim Bid и BAD).

Все белки, принадлежащие к семейству Bcl-2 ^[5] , содержат домен Bh2, Bh3, Bh4 или Bh5. Все антиапоптотические белки содержат домены Bh2 и Bh3, некоторые из них содержат дополнительный N-концевой домен Bh5 (Bcl-2, Bcl-x (L) и Bcl-w), который также наблюдается в некоторых проапоптотических белках, таких как Bcl-x (S), Diva, Bok-L и Bok-S.С другой стороны, все проапоптотические белки содержат домен Bh4, необходимый для димеризации с другими белками семейства Bcl-2 и критический для их киллинговой активности, некоторые из них также содержат домены Bh2 и Bh3 (Bax и Bak). Домен Bh4 также присутствует в некоторых антиапоптотических белках, таких как Bcl-2 или Bcl-x (L). Три функционально важных области гомологии Bcl-2 (Bh2, Bh3 и Bh4) находятся в непосредственной пространственной близости. Они образуют удлиненную щель, которая может обеспечивать сайт связывания для других членов семейства Bcl-2.

Функция

Активное самоубийство клеток (апоптоз) вызывается такими событиями, как отмена фактора роста и токсины. Он контролируется регуляторами, которые либо оказывают ингибирующее действие на запрограммированную гибель клеток (антиапоптоз), либо блокируют защитный эффект ингибиторов (проапоптотический). ^{[6] [7]} Многие вирусы нашли способ противодействовать защитному апоптозу, кодируя свои собственные антиапоптозные гены, предотвращая слишком раннюю гибель своих клеток-мишеней.

Bcl-x является доминантным регулятором запрограммированной гибели клеток в клетках млекопитающих. ^{[8] [9]} Длинная форма (Bcl-x (L) отображает активность репрессора клеточной гибели, но короткая изоформа (Bcl-x (S)) и ²-изоформа (Bcl-xβ) способствуют гибель клеток Bcl-x (L), Bcl-x (S) и Bcl-xβ – три изоформы, полученные путем альтернативного сплайсинга РНК.

Существует ряд теорий относительно того, как семейство генов Bcl-2 проявляет свой про- или антиапоптотический эффект. Важный из них утверждает, что это достигается активацией или инактивацией внутренней поры перехода проницаемости митохондрий, которая участвует в регуляции матричного Ca ²⁺ , pH и напряжения.Также считается, что некоторые белки семейства Bcl-2 могут индуцировать (проапоптотические члены) или ингибировать (антиапоптотические члены) высвобождение цитохрома с в цитозоль, который, оказавшись там, активирует каспазу-9 и каспазу-3, что приводит к к апоптозу. Хотя Zamzami et al. предполагают, что высвобождение цитохрома c косвенно опосредуется порой PT на внутренней митохондриальной мембране, ^[10] убедительные доказательства предполагают более раннее воздействие поры MAC на внешнюю мембрану. ^{[11] [12]}

Другая теория предполагает, что белки Rho играют роль в активации Bcl-2, Mcl-1 и Bid.Ингибирование Rho снижает экспрессию антиапоптотических белков Bcl-2 и Mcl-1 и увеличивает уровни проапоптотического Bid, но не влияет на уровни Bax или FLIP. Ингибирование Rho вызывает каспазу-9 и каспазу-3-зависимый апоптоз культивируемых эндотелиальных клеток человека. ^[13]

Место действия

Эти белки локализованы на внешней митохондриальной мембране животной клетки, где, как полагают, они образуют комплекс с порином зависимого от напряжения анионного канала (VDAC).Взаимодействие Bcl-2 с VDAC1 или пептидами, полученными из VDAC3, защищает от гибели клеток, ингибируя высвобождение цитохрома c. Было продемонстрировано прямое взаимодействие Bcl-2 с двухслойно восстановленным очищенным VDAC, при этом Bcl-2 уменьшал проводимость канала. ^[14]

Внутри митохондрий находятся апоптогенные факторы (цитохром c, гомолог Smac / Diablo, Omi), которые при высвобождении активируют исполнителей апоптоза, каспазы. ^[15] В зависимости от своей функции, после активации белки Bcl-2 либо способствуют высвобождению этих факторов, либо удерживают их в митохондриях.В то время как активированные проапоптотические Bak и / или Bax будут формировать MAC и опосредовать высвобождение цитохрома c, антиапоптотический Bcl-2 будет блокировать его, возможно, посредством ингибирования Bax и / или Bak. ^[16]

Белки семейства Bcl-2 также присутствуют в перинуклеарной оболочке и широко распространены во многих тканях организма. Их способность образовывать олигомерные поры в искусственных липидных бислоях была документально подтверждена, но физиологическое значение порообразования неясно.Каждый из этих белков обладает отличительными свойствами, включая некоторую степень ионной селективности. ^[17]

Транспортная реакция

Обобщенная транспортная реакция, предложенная для заключенных в мембрану олигомерных членов семейства Bcl-2:

цитохром c (митохондриальное межмембранное пространство) â ‡ цитохром c (цитоплазма)

Семейство только для Bh4

Подмножество Bh4-only белков семейства Bcl-2 содержит только один Bh4-домен. Muchmore SW, Sattler M, Liang H, et al. Майкл Кастан; Abeloff, Martin D .; Армитаж, Джеймс О .; Нидерхубер, Джон Э. (2008). Клиническая онкология Абелова (4-е изд.). Филадельфия: Черчилль Ливингстон / Эльзевьер. ISBN 978-0-443-06694-8 .

На момент редактирования в этой статье используется контент из “1.A.21 The Bcl-2 (Bcl-2) Family”, который лицензирован таким образом, чтобы разрешить повторное использование в соответствии с непортированной лицензией Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0, но не под GFDL. Все соответствующие условия должны быть соблюдены.