Универсальный внешний накопитель для всех iOS-устройств, совместим с PC/Mac, Android
Header Banner
8 800 100 5771 | +7 495 540 4266
c 9:00 до 24:00 пн-пт | c 10:00 до 18:00 сб
0 Comments

Содержание

Датчик оптико-акустический для светильников

 

Новая модификация:
– стабильность времени работы – 60 секунд +/- 10 сек и теперь не зависит от внешних звуков, нету эффекта накопления.
– используется 2 сторонняя печатная плата, что повышает надежность пайки штыревых компонентов
– пространство вокруг крепежного отверстия увеличено, для удобства закручивания винта.
Оптико-акустический датчик является наиболее эффективным решением для достижения экономии в освещении подъездов, площадок, лестничных маршей. А его доступная цена обеспечивает еще более меньший срок окупаемости. Выпускается в виде печатной платы с электронными компонентами и используется для встраивания в различные светильники.

Оптико-акустический выключатель снабжен двумя датчиками: оптическим и акустическим. Оптический датчик реагирует на уровень освещенности в помещении и не дает включаться лампе при достаточном естественном освещении. Акустический датчик реагирует на звуки, создаваемые человеком, например: громкие шаги, закрытие или открытие двери, речь, движение лифта. При появлении в зоне действия шумов акустический датчик включает освещение на непродолжительное время, если уровень естественного освещения недостаточен. Этого времени хватает, чтобы пройти, к примеру, от лифта до входной двери и открыть её. После истечения установленного времени и при отсутствии шумов в области реагирования датчика, лампа освещения отключается.

Область применения: Освещение лестничных клеток, холлов, коридоров, вестибюлей и других помещений с периодическим пребыванием людей в жилых и общественных зданиях.

Выключатель предназначен для внутреннего монтажа в различные виды светильников.

Параметры:

Диапазон входного напряжения 220+/-20% В
Частота входного напряжения 50+/-4% Гц
Мощность подключаемого светодиодного модуля, не более 40 Вт
Мощность, потребляемая от сети 0,15 Вт
Радиус действия микрофона 5 м
Оптический порог срабатывания 20 +/-2 Люкс

Акустический порог включения 55 +/-5 дБ
Рабочий цикл 60 +/-10 сек
Климатическое исполнение УХЛ-4
Масса 12 г
Габаритные размеры 31. 5x16x10 мм

Если вы хитите приобрести данное изделие или использовать его в своих светильниках, пишите мне лично. [email protected]

 

 

Оптико-акустический датчик – есть ли смысл?

Вы здесь

11.08.2016 – 15:36 – Александр Алексеев

В первую очередь необходимо обозначить, что является звуковым датчиком, и с какой целью его устанавливают в светильники.
Звуковой, или акустический датчик служит приёмником любого сигнала и реагирует на звуковые волны различной, чаще всего заданной длины. Многие производители устанавливают данное устройство на осветительные приборы с целью экономии электроэнергии в то время, когда в помещении никто не находится и в освещении нет необходимости. Чувствительность устройства обуславливается границами «условной тишины», при которой датчик находится в режиме ожидания. Как только появляется звук, который распознается в «рабочем» режиме, датчик включает светильник на полную мощность и снова переключается в режим экономии при затихании звука.

Несмотря на различие характеристик, устройства датчика звука и датчика включения света, принципиально не отличаются. Функционал различный, а назначение одно – экономить электроэнергию. 
Но существует определенное «НО» при использовании звукового датчика в светодиодном светильнике малой мощности. Дело в том, что оптико-акустические устройства были изобретены для ламп накаливания, а позже использовались и в люминесцентных лампах, так как потребление Ватт у лампочки Ильича существенное при выдаче небольшого светового потока, а когда таких ламп несколько десятков, затраты электроэнергии существенны.
Установка датчика на LED светильник мощностью в до 15 Вт не имеет смысла, т.к. при подсчетах экономии, окупаемость самого датчика и потребляемая им мощность составляет свыше 6 лет. 
К тому же, дополнительный элемент приведет к удорожанию модели светильника. По статистике, оптико-акустические элементы выходят из строя в 2 раза быстрее самого светильника, что влечет за собой траты на замену и обслуживание прибора. Производитель LED освещения ЛюксОН устанавливает акустический датчик в моделях ЖКХ светильников Meduse мощностью 15 Вт , что является оптимальным решением с использованием датчика. 

 

Регулятор освещения АВ-02 (фотоакуст, 0,4 А)

Оптико-акустический датчик для всех типов ламп.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Регулятор освещения энергосберегающий имеет встроенный датчик света и микрофон. Днем, при высоком уровне освещенности, микрофон отключен. При наступлении сумерек происходит активация микрофона. При возникновении шума в радиусе до 5 м. от светильника, громкие шаги, звук замка, двери, голос и другие резкие звуки ? свет автоматически включается примерно на 50 секунд. Устанавливается рядом со светильником.

ТЕХНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

1. Номинальное напряжение сети ? В 220.
2. Номинальная частота ? Гц 50.
3. Максимальная мощность ? 75 Вт.
4. Мощность светодиодной лампы ? 20 Вт.
5. Мощность энергосберегающей (КЛЛ) ? 18 Вт.
6. Мощность, потребляемая от сети ? 0,15 Вт.

7. Порог срабатывания при освещенности ? 6 Люкс.
8. Акустический порог срабатывания ? 75 дБ.
9. Длительность освещения — 45±5 секунд.
10. Радиус действия микрофона ? 5 м.
11. Габаритные размеры ? 37 х 26 х 15 мм.
12. Степень защиты ? IP 20.
13. Масса ? 15 г.
14. Условия эксплуатации:
? колебания электросети +- 15% от номинала;
? температура окружающей среды от ? 30 до + 30 С.

КОМПЛЕКТ ПОСТАВКИ

1. Регулятор ? 10 шт.
2. Паспорт один на 10 шт.

УКАЗАНИЕ МЕР БЕЗОПАСНОСТИ

Монтаж, подключение и эксплуатация должны производиться в строгом соответствии с «Правилами эксплуатации электроустановок».
Силовой щит должен быть оборудован устройством принудительного отключения напряжения с защитой от КЗ и перегрузок.

ГАРАНТИЙНЫЕ ОБЯЗАТЕЛЬСТВА

1. Срок гарантийного обслуживания ? 24 месяца с момента приобретения.
2. В случае невозможного устранения возникшей неисправности, предприятие произведет замену на аналогичное изделие.
3. Настоящая гарантия не распространяется на изделия, получившие повреждения:
? По причинам, возникшим в процессе установки, освоения или использования изделия неправильным образом;
? При подключении нагрузки превышающей допустимую;
? В случае если изделие было вскрыто или ремонтировалось лицом, не уполномоченным на то предприятием-изготовителем.

Аргос СЗВО-4.K Датчик – ТД ВИДЕОГЛАЗ Москва

Аргос СЗВО-4.K – датчик оптико-акустический /присутствия, общая коммутируемая нагрузка до 150 Вт, звуковой порог активации 60-70дБ. Порог освещенности при использовании датчика отдельно, либо в составе светильника с прозрачным плафоном – 5 Люкс; при использовании датчика в составе светильника с матовым рассеивателем – 10 Люкс. Варианты подключаемых ламп: КЛЛ, ЛОН, светодиодные лампы, люминесцентные линейные лампы.

Принцип действия датчика: Датчик проверяет наличие звуков и, каждые 45 секунд, уровень освещенности – если темно и есть звуки, в то же мгновение включается освещение – если светло освещение не включается. В исходном состоянии регулировка находится: – в крайнем левом положении, что соответствует срабатыванию на тихие звуки.

Для регулировки используйте подстроечное отверстие: – по часовой стрелке – срабатывание на более громкие звуки; – против часовой стрелки – срабатывание на более тихие звуки.

  • Единица измерения: 1 шт
  • Габариты (мм): 77x30x18
  • Масса (кг): 0.03
  • Производитель: Аргос-Трейд
  • Тип датчика: Оптический и акустический
  • Длительность освещения: 45 с
  • Мощность подключаемой лампы накаливания: до 150 Вт
  • Мощность подключаемой люминесцентной лампы: до 150 Вт
  • Степень защиты от воздействия окружающей среды: IP20
  • Способ установки: Настенно-потолочный
  • Мощность подключаемой светодиодной лампы: до 150 Вт
  • Частота напряжения сети: 50 Гц
  • Климатическое исполнение: УХЛ3
  • Рабочее напряжение: 220 В
  • Акустический порог срабатывания: 60-70 дБ
  • Оптический порог срабатывания (по освещености): 5 лк

Похожие товары из категории датчики

*Производитель оставляет за собой право изменять характеристики товара, его внешний вид и комплектность без предварительного уведомления продавца. Не является публичной офертой согласно Статьи 437 п.2 ГК РФ.

Какой выбрать светильник для ЖКХ

Тип датчика

Описание функции

Область применения

Помещения

Инфракрасный датчик движения

Реагирует на тепло

Прекрасно работает в помещение, где нет дополнительного источника тепла – батарей (в зимнее время)

Лестница (без источника тепла), пожарная лестница.

Любое помещение без источника тепла в зоне обнаружения

Акустический датчик движения

Срабатывает на шум (звук) выше 60дБ, и выключаются через 60 сек. после прекращения шума

Датчик срабатывает на шум (Звук), но при бесшумном движении не будет срабатывать

Там где отсутствует естественное освещение. Около лифтов, вход в подъезд,

тамбурах, кладовках, подвалах.

Фотореле (фотодатчик, оптический датчик)

Срабатывает на низкий уровень освещённости 10Лк, через 4 минуты после увеличения уровня освещенности выше порога срабатывания светильник выключается

Светильники рекомендуется устанавливать в местах, где днем присутствует естественное освещение. На некоторых моделях можно регулировать порог срабатывания лк.

 

Лестничные площадки, помещения там, где есть доступ дневного света.

Микроволновый

Срабатывает на движение, даже через препятствие

Любое помещение

Лестница, приквартирная площадка, коридоры, холлы, лифтовая площадка

Оптико-акустический (фото-акустический)

Два датчика (акустический + фотореле)

Свет включается только при шуме свыше 60дБ в тёмное время суток менее 10лк. Выключается через 60 секунд после прекращения шума.

 

Помещения, где есть доступ дневного света. И достаточно использования только одного светильника. Так как при включении одного светильника другой будет думать, что наступил «день» и значит ему работать не нужно. Лестничные площадки, переходы с окнами, коридоры и т.д.

 

Дежурно-акустический датчик (ДА)

Акустический датчик + дежурный режим 20%

Светильники модификации «ДА» независимо от времени суток постоянно включены на 20% от полной яркости свечения

Рекомендуется устанавливать в помещениях, где требуется постоянно обеспечивать небольшой уровень освещенности и подсветка нужна только в присутствии человека.

Около лифтов, вход в подъезд,

тамбурах, кладовках, подвалах,

Дежурный свет с фото-акустическим датчиком (ДФА)

Фото-акустический + дежурный режим 20%.

Светильники модификации «ДФА» независимо от времени суток постоянно включены на 20% от полной яркости. Изделия включаются на полную мощность только при низком уровне освещенности и наличии шума. Через 60 сек. после прекращения шума светильники переходят в дежурный режим (светильники включены на 20 % от полной яркости свечения)

Рекомендуется устанавливать в помещениях, где требуется постоянно обеспечивать небольшой уровень освещенности и подсветка нужна в темное время суток в присутствии человека.

 

Регулятор освещения АВ-03 (фотоакуст, плата 0,3 А)

ОБШИЕ СВЕДЕНИЯ

Регулятор освещения энергосберегающий имеет встроенный датчик света и микрофон. Днем, при высоком уровне освещенности, микрофон отключен. При наступлении сумерек активируется микрофон. При возникновении шума в радиусе до 10 м. от светильника, громкие шаги, звук замка, двери, голос и другие резкие звуки – свет автоматически включается на 60 секунд. Регулятор продлевает длительность еще на 15 сек, если на 59 секунде произошел шум, общая длительность составит 74 секунды.

ТЕХНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

1. Номинальное напряжение сети – В 220.
2. Номинальная частота – Гц 50.
3. Мощность подключаемого светодиодного модуля – не более 40 Вт.
4. Мощность, потребляемая от сети – 0,15 Вт.
5. Порог срабатывания при освещенности – 8 – 30 Люкс (регулируется механически).
6. Три акустических порога срабатывания – 50, 55, 60 дБ.
7. Регулируемая длительность освещения от 50 до 300 секунд.
8. Радиус действия микрофона – 5 м.
9. Габаритные размеры – 49 х 19 х 17 мм.
10. Климатическое исполнение – УХЛ – 4.
11. Масса – 12 г.
12. Условия эксплуатации:
– колебания электросети +- 15% от номинала;
– температура окружающей среды от – 10 до + 40 С.

КОНСТРУКЦИЯ И ПОДКЛЮЧЕНИЕ

Выпускается в виде печатной платы с электронными компонентами.
При первоначальном включении в сеть 220 вольт, необходимо обождать 2-3 секунды для активации платы! На плате установлена кнопка выбора режимов и светодиод – индикация. Три режима чувствительности микрофона, самый чувствительный – мигает часто, менее – медленно. Для увеличения длительности таймера – удерживайте кнопку на тот период времени который вам необходимо добавить к основному, светодиод будет гореть постоянно пока вы удерживаете кнопку, для сброса в заводские настройки, удерживайте кнопку 2 секунды.
Встраивается в светодиодные светильники.
Плата регулятора освещения, является полностью работоспособной и прошла проверку на производстве. При возникшей необходимости проверки, погасите в помещении свет, обождите 3 секунды, хлопните в ладоши.

КОМПЛЕКТ ПОСТАВКИ

1. Регулятор – 100 шт.
2. Паспорт.

УКАЗАНИЕ МЕР БЕЗОПАСНОСТИ

Монтаж, подключение и эксплуатация должны производиться в строгом соответствии с «Правилами эксплуатации электроустановок».
Силовой щит должен быть оборудован устройством принудительного отключения напряжения с защитой от КЗ и перегрузок.

ГАРАНТИЙНЫЕ ОБЯЗАТЕЛЬСТВА

1. Срок гарантийного обслуживания – 24 месяца с момента приобретения.
2. В случае невозможного устранения возникшей неисправности, предприятие произведет замену на аналогичное изделие.
3. Настоящая гарантия не распространяется на изделия, получившие повреждения:
– По причинам, возникшим в процессе установки, освоения или использования изделия неправильным образом;
– При подключении нагрузки превышающей допустимую;
– В случае если изделие было вскрыто или ремонтировалось лицом, не уполномоченным на то предприятием-изготовителем.

Светильник оптико-акустический от компании «СП-Электро»

В зависимости от суммы заказа предусмотрена индивидуальная скидка!

В современных условиях важную роль играет экономия электроэнергии. Изобретаются все новые источники освещения, помогающие снизить затраты. Как сделать так, чтобы осветительные приборы функционировали только тогда, когда они действительно нужны? Светильник оптико-акустический сам включается при возникновении необходимости в дополнительном освещении. Прибор оснащен специальными датчиками, которые помогают экономить электроэнергию.

Преимущества устройства:

  • специальный оптический датчик определяет количество света в помещении. Прибор включается только тогда, когда освещения не достаточно;
  • звуковой детектор реагирует включением лампы на различные шумы;
  • светильник оптико-акустический потребляет мало электричества, но обеспечивает качественное освещение;
  • огнестойкий корпус.

С помощь такого прибора можно значительно сократить производственные затраты. Экономия полностью окупит цену устройства в короткие сроки.

Вот короткий список мест, в которых рекомендовано использовать оптико-акустические светильники:

  • подъезды и парадные зданий. С одной стороны, освещение в них нужно постоянно, но, с другой, им пользуются только прохожие. Обычная лампочка накаливания в таких случаях 90% времени работает впустую;
  • снаружи зданий и охраняемых объектов;
  • в складских помещениях.

Почему стоит приобретать оптико-акустические светильники в «СП-Электро»?

Интернет-магазин зарекомендовал себя, как надежный и честный поставщик осветительной техники. Мы постоянно проводим акции и предлагаем скидки новым клиентам. Постоянные покупатели получают спецпредложения и дополнительные преимущества. Купив светильник оптико-акустический у нас, клиент получит сертифицированный товар с гарантией качества.

Рассмотрение звука: оптоакустика с полностью оптическим ультразвуковым обнаружением

  • 1.

    Taruttis, A. & Ntziachristos, V. Усовершенствования в области мультиспектральной оптоакустической визуализации в реальном времени и ее приложений. Nat. Фото. 9 , 219–227 (2015).

    Google Scholar

  • 2.

    Ван, Л. В. и Ху, С. Фотоакустическая томография: визуализация in vivo от органелл до органов. Наука (80-) 335 , 1458–1462 (2012).

    ADS Google Scholar

  • 3.

    Нциахристос, В. Идя глубже микроскопии: рубеж оптических изображений в биологии. Nat. Методы 7 , 603–614 (2010).

    Google Scholar

  • 4.

    Бирд П. Биомедицинская фотоакустическая визуализация. Interface Focus 1 , 602–631 (2011).

    Google Scholar

  • 5.

    Сюй М. и Ван Л. В. Фотоакустическая визуализация в биомедицине. Rev. Sci. Instrum. 77 , 1–22 (2006).

    Google Scholar

  • 6.

    Стром, Э. М., Мур, М. Дж. И Колиос, М. С. Ультразвук высокого разрешения и фотоакустическая визуализация отдельных клеток. Фотоакустика 4 , 36–42 (2016).

    Google Scholar

  • 7.

    Омар, М., Schwarz, M., Soliman, D., Symvoulidis, P. & Ntziachristos, V. Расширение пределов оптического изображения рака с помощью многочастотной оптоакустической мезоскопии с растровым сканированием (RSOM). Неоплазия 17 , 208–214 (2015).

    Google Scholar

  • 8.

    Хоскинс, П. Диагностическое ультразвуковое исследование: физика и оборудование (Соединенные Штаты Америки, издательство Cambridge University Press, Нью-Йорк, 2003 г.).

  • 9.

    Американский национальный стандарт безопасного использования лазеров. Z136.1 (Американский институт лазеров / 13501 Ingenuity Drive, Suite 128 / Orlando, FL 32826, США, 2007).

  • 10.

    Винклер А. М., Маслов К. и Ван Л. В. Шумоэквивалентная чувствительность фотоакустики. J. Biomed. Опт. 18 , 97003 (2013).

    Google Scholar

  • 11.

    Розенталь А., Разанский Д. и Нтзиахристос В. Высокочувствительный компактный ультразвуковой детектор на основе волоконной брэгговской решетки со сдвигом по фазе пи. Опт. Lett. 36 , 1833–1835 (2011).

    ADS Google Scholar

  • 12.

    Виссмайер, Г., Солиман, Д., Шнайдерман, Р., Розенталь, А. и Нтциахристос, В. Полностью оптический оптоакустический микроскоп на основе широкополосной импульсной интерферометрии. Опт. Lett. 41 , 1953–1956 (2016).

    ADS Google Scholar

  • 13.

    Цзян, Х. Фотоакустическая томография (CRC Press / Taylor & Francis Group / 6000 Broken Sound Pkwy NW # 300 / Boca Raton, FL 33487, США, 2014).

  • 14.

    Реблинг, Дж., Варшавски, О., Мейнер, К., Разански, Д. Оптоакустическая характеристика широкополосных диаграмм направленности емкостных микромашинных ультразвуковых преобразователей. J. Biomed. Опт. 22 , 41005 (2016).

    Google Scholar

  • 15.

    Yang, S. et al. Разработка и оценка составной акустической линзы для фотоакустической компьютерной томографии. Биомед. Опт. Экспресс 8 , 2756 (2017).

    Google Scholar

  • 16.

    Ли, Х., Донг, Б., Чжан, З., Чжан, Х. Ф. и Сан, К. Прозрачный широкополосный ультразвуковой детектор на основе оптического микрокольцевого резонатора для фотоакустической микроскопии. Sci. Отчет 4 , 4496 (2014).

    ADS Google Scholar

  • 17.

    Xia, W. et al. Оптимизированный ультразвуковой детектор для фотоакустической томографии груди. Med Phys. 40 , 32901 (2013).

    Google Scholar

  • 18.

    Броди, Г., Цю, Ю., Кокран, С., Сполдинг, Г. и Макдональд, М. Оптически прозрачный пьезоэлектрический преобразователь для ультразвуковой обработки частиц. IEEE Trans. Ультразвуковой. Сегнетоэлектр. Freq. Контроль 61 , 389–391 (2014).

    Google Scholar

  • 19.

    Qiu, Y. et al. Матрицы пьезоэлектрических микромашинных ультразвуковых преобразователей (PMUT) для интегрированного считывания, срабатывания и визуализации. Датчики 15 , 8020–8041 (2015).

    Google Scholar

  • 20.

    Хури-Якуб Б. Т. и Оралкан Э. Емкостные микромашинные ультразвуковые преобразователи для медицинской визуализации и терапии. J. Micromech. Microeng. 21 , 54004 (2011).

    Google Scholar

  • 21.

    Wygant, I.O. et al. Интеграция массивов 2D CMUT с интерфейсной электроникой для объемной ультразвуковой визуализации. IEEE Trans. Ультразвуковой. Сегнетоэлектр. Freq. Контроль 55 , 327–341 (2008).

    Google Scholar

  • 22.

    Донг Б., Сун К. и Чжан Х. Ф. Оптическое обнаружение ультразвука в фотоакустической визуализации. IEEE Trans. Биомед. Англ. 64 , 4–15 (2017).

    Google Scholar

  • 23.

    Frocht, M. M. Photoelasticity 1st edn, (Wiley and Sons, New York and London, 1965).

    Google Scholar

  • 24.

    Zhu, X. et al. Ультразвуковое обнаружение на основе поляризационно-зависимого оптического отражения. Опт. Lett. 42 , 439–441 (2017).

    ADS Google Scholar

  • 25.

    Wang, T. et al. Полностью оптическая фотоакустическая микроскопия, основанная на плазмонном детектировании широкополосного ультразвука. заявл. Phys. Lett. 107 , 153702 (2015).

    ADS Google Scholar

  • 26.

    Нустер Р., Палтауф Г. и Бургхольцер П. Сравнение устройств поверхностного плазмонного резонанса для обнаружения акустических волн в жидкости. Опт. Экспресс 15 , 6087–6095 (2007).

    ADS Google Scholar

  • 27.

    Палтауф, Г., Шмидт-Клойбер, Х., Кёстли, К. П. и Френц, М. Оптический метод двумерного ультразвукового обнаружения. заявл. Phys. Lett. 75 , 1048 (1999).

    ADS Google Scholar

  • 28.

    Парсонс, Дж., Кейн, К. и Фаулкс, Дж. Б. Экономичная сборка базового оптоволоконного гидрофона для измерения высокоамплитудных терапевтических ультразвуковых полей. J. Acoust. Soc. Являюсь. 119 , 1432–1440 (2006).

    ADS Google Scholar

  • 29.

    Хаджиреза П., Ши В., Белл К., Папроски Р. Дж. И Земп Р. Дж. Неинтерферометрическая фотоакустическая дистанционная микроскопия. Light Sci. Прил. 6 , e16278 (2017).

    ADS Google Scholar

  • 30.

    Maswadi, S. M. et al. Полностью оптическая оптоакустическая микроскопия на основе метода отклонения зондирующего луча. Фотоакустика 4 , 91–101 (2016).

    Google Scholar

  • 31.

    Барнс, Р. А., Масвади, С., Гликман, Р. и Шадарам, М. Метод отклонения луча зонда в качестве датчика направленности акустической эмиссии с источником фотоакустической эмиссии. заявл. Опт. 53 , 511–519 (2014).

    ADS Google Scholar

  • 32.

    Раман, К. В. и Нагендра Нат, Н. С. Дифракция света на высокочастотных звуковых волнах: часть I. Proc. Индийский акад. Sci. 2 , 406–412 (1935).

    MATH Google Scholar

  • 33.

    Кудо Н. Оптические методы визуализации ультразвуковых полей. Jpn J. Appl. Phys. 54 , 07HA01 (2015).

    Google Scholar

  • 34.

    Nuster, R., Slezak, P. & Paltauf, G. Трехмерная фотоакутическая томография высокого разрешения с ультразвуковой детекцией на основе ПЗС-камеры. Биомед. Опт. Экспресс 5 , 2635 (2014).

    Google Scholar

  • 35.

    Занелли, К. И. и Ховард, С. М. Шлирен метрология для высокочастотного медицинского ультразвука. Ультразвук 44 , 105–107 (2006).

    Google Scholar

  • 36.

    Nuster, R., Slezak, P. & Paltauf, G. Световая фотоакустическая микроскопия (LIS-PAM) с оптическим ультразвуковым детектированием. Proc. SPIE 9708 , 97082E (2016).

    ADS Google Scholar

  • 37.

    Нидерхаузер, Дж. Дж., Джегер, М. и Френц, М. Трехмерное оптоакустическое изображение в реальном времени с использованием системы акустических линз. заявл. Phys. Lett. 85 , 846–848 (2004).

    ADS Google Scholar

  • 38.

    Nuster, R. et al. Гибридная фотоакустическая и ультразвуковая визуализация срезов с оптическим ультразвуковым обнаружением. J. Biophotonics 6 , 549–559 (2013).

    Google Scholar

  • 39.

    Джен, Э., Лин, Х. и Чианг, Х. К. Система трехмерной фотоакустической визуализации с асферической акустической линзой 4f. Опт. Англ. 55 , 85102 (2016).

    Google Scholar

  • 40.

    Чен, З., Тан, З. и Ван, У. Фотоакустическая томография на основе системы визуализации с акустической линзой 4f. Опт. Экспресс 15 , 4966–4976 (2007).

    ADS Google Scholar

  • 41.

    He, Y., Tang, Z., Chen, Z., Wan, W. & Li, J. Новая фотоакустическая томография, основанная на методе с временным разрешением и системе визуализации с акустической линзой. Phys. Med Biol. 51 , 2671–2680 (2006).

    Google Scholar

  • 42.

    Деферрари, Х.А.И Эндрюс, Ф. А. Методика измерения вибрационных смещений малого порядка. J. Acoust. Soc. Являюсь. 39 , 979 (1966).

    ADS Google Scholar

  • 43.

    Деферрари, Х.А. Измерение колебательного смещения и формы колебаний с помощью лазерного интерферометра. J. Acoust. Soc. Являюсь. 42 , 982 (1967).

    ADS Google Scholar

  • 44.

    Палтауф Г., Нустер Р., Хальтмайер М. и Бургхольцер П. Фотоакустическая томография с использованием интерферометра Маха-Цендера в качестве акустического линейного детектора. заявл. Опт. 46 , 3352–3358 (2007).

    ADS МАТЕМАТИКА Google Scholar

  • 45.

    Бауэр-Маршаллинджер, Дж., Фельбермайер, К., Хохрайнер, А., Бургхольцер, П. и Берер, Т. Недорогое распараллеливание детекторов на основе оптического волокна для фотоакустической визуализации. Proc. SPIE Photons Ultrasound Imaging Sens. 2013 8581 , 1–8 (2013).

    Google Scholar

  • 46.

    Томсон, Дж. К., Викрамасингх, Х. К. и Эш, Э. А. Акустический датчик поверхностной вибрации Фабри-Перо – применение в акустической голографии. J. Phys. D. Прил. Phys. 6 , 677–687 (1973).

    ADS Google Scholar

  • 47.

    Викрамасингх, Х. К. Высокочастотная акустическая голография в твердых телах (Спрингер, США, 1974).

  • 48.

    Bucaro, J. A. Волоконно-оптический гидрофон. J. Acoust. Soc. Являюсь. 62 , 1302 (1977).

    ADS Google Scholar

  • 49.

    Шайенко П., Флэтли, Дж. П. и Моффетт, М. Б. О чувствительности оптоволоконных гидрофонов. J. Acoust. Soc. Являюсь. 64 , 1286 (1978).

    ADS Google Scholar

  • 50.

    Layton, M. R. & Bucaro, J. A. Оптоволоконный акустический датчик, использующий интерференцию между модами. заявл. Опт. 18 , 666–670 (1979).

    ADS Google Scholar

  • 51.

    Хуанг Дж. И Ахенбах Дж. Д. Двухзондовый лазерный интерферометр. J. Acoust. Soc. Являюсь. 90 , 1269–1274 (1991).

    ADS Google Scholar

  • 52.

    Канд, А., Мончалин, Дж. П. и Джиа, X. Обнаружение ультразвуковых смещений в плоскости и вне плоскости с помощью двухканального конфокального интерферометра Фабри-Перо. заявл. Phys. Lett. 64 , 414–416 (1994).

    ADS Google Scholar

  • 53.

    Дьюхерст Р. Дж. И Шан К. Дистанционное оптическое измерение ультразвука. Измер. Sci. Technol. 10 , R139 – R168 (1999).

    ADS Google Scholar

  • 54.

    Scruby, C. & Drain, L. Методы и применение ультразвуковой лазерной техники (Taylor & Francis Group / 270 Madison Ave / New York, NY 10016, USA, 1990).

  • 55.

    Berer, T., Hochreiner, A., Zamiri, S. & Burgholzer, P. Дистанционная фотоакустическая визуализация твердых материалов с использованием двухволнового смешивающего интерферометра. Опт. Lett. 35 , 4151–4153 (2010).

    ADS Google Scholar

  • 56.

    Хорстманн, Дж., Шпар, Х., Буй, К., Мюнтер, М. и Бринкманн, Р. Спекл-интерферометрия полного поля для бесконтактной фотоакустической томографии. Phys. Med Biol. 60 , 4045–4058 (2015).

    Google Scholar

  • 57.

    Парк, С. Дж., Эом, Дж., Ким, Ю.Х., Ли, С. С. и Ли, Б. Х. Бесконтактная фотоакустическая визуализация на основе цельноволоконного гетеродинного интерферометра. Опт. Lett. 39 , 4903–4906 (2014).

    ADS Google Scholar

  • 58.

    Ламела, Х., Галлего, Д. и Ораевский, А. Оптоакустическая визуализация с использованием волоконно-оптических интерферометрических датчиков. Опт. Lett. 34 , 3695–3697 (2009).

    ADS Google Scholar

  • 59.

    Бауэр-Маршаллингер, Дж., Фельбермайер, К. и Берер, Т. Полностью оптическая фотоакустическая проекционная визуализация. Биомед. Опт. Экспресс 8 , 3938 (2017).

    Google Scholar

  • 60.

    Nuster, R. et al. Фотоакустическая микротомография с использованием оптического интерферометрического детектирования. J. Biomed. Опт. 15 , 21307 (2010).

    Google Scholar

  • 61.

    Гамильтон, Дж. Д. и Доннелл, М. О. Высокочастотная ультразвуковая визуализация с использованием оптических матриц. IEEE Trans. Ультразвуковой. Сегнетоэлектр. Freq. Контроль 45 , 216–235 (1998).

    Google Scholar

  • 62.

    Zhang, E., Laufer, J. & Beard, P. Многоволновый фотоакустический сканер с обратным режимом работы, использующий плоский ультразвуковой датчик на полимерной пленке Фабри Перо для получения трехмерных изображений биологических тканей с высоким разрешением. заявл. Опт. 47 , 561–577 (2008).

    ADS Google Scholar

  • 63.

    Preisser, S. et al. Полностью оптический высокочувствительный акинетический датчик для ультразвукового обнаружения и фотоакустической визуализации. Биомед. Опт. Экспресс 7 , 9027–9034 (2016).

    Google Scholar

  • 64.

    Rohringer, W. et al. Полностью оптический высокочувствительный широкополосный ультразвуковой датчик без деформируемых частей для фотоакустической визуализации. Proc. SPIE 9708 , 151–158 (2016).

    Google Scholar

  • 65.

    Ашкенази, С., Хоу, Й., Бума, Т. и О’Доннелл, М. Оптоакустическая визуализация с использованием тонкого полимерного эталона. заявл. Phys. Lett. 86 , 1–3 (2005).

    Google Scholar

  • 66.

    Берд, П. К., Переннес, Ф. и Миллс, Т. Н. Механизмы преобразования концепции полимерной пленки Фабри-Перо для обнаружения широкополосного ультразвука. IEEE Trans. Ультразвуковой. Сегнетоэлектр. Freq. Контроль 46 , 1575–1582 (1999).

    Google Scholar

  • 67.

    Hajireza, P., Krause, K., Brett, M. & Zemp, R. Наноструктурированная пленка эталонов Фабри-Перо, нанесенная под углом осаждения под углом, для оптического обнаружения ультразвука. Опт. Экспресс 21 , 6391–6400 (2013).

    ADS Google Scholar

  • 68.

    Гамильтон, Дж. Д. Высокочастотные оптоакустические решетки с использованием эталонного детектирования. IEEE Trans. Ультразвуковой. Сегнетоэлектр. Freq. Контроль 47 , 160–169 (2000).

    Google Scholar

  • 69.

    Хуанг, С. В., Хоу, Ю., Ашкенази, С. и О’Доннелл, М. Ультразвуковая визуализация с высоким разрешением с использованием эталонной матрицы детекторов. заявл. Phys. Lett. 93 , 1–4 (2008).

    Google Scholar

  • 70.

    Maxwell, A. et al. Полимерные микрокольцевые резонаторы для высокочастотного ультразвукового обнаружения и визуализации. IEEE J. Sel. Вершина. Квантовая электроника 14 , 191–197 (2008).

    ADS Google Scholar

  • 71.

    Чао, К., Ашкенази, С., Хуанг, С., О’Доннелл, М. и Го, Л. Высокочастотные ультразвуковые датчики с полимерными микрокольцевыми резонаторами. IEEE Trans. Ультразвуковой. Сегнетоэлектр. Freq. Контроль 54 , 957–965 (2007).

    Google Scholar

  • 72.

    Leinders, S. M. et al. Конструкция и характеристики чувствительного оптического ультразвукового преобразователя с микромеханической обработкой. J. Acoust. Soc. Являюсь. 137 , 2426 (2015).

    ADS Google Scholar

  • 73.

    Wu, Q. & Okabe, Y. Высокочувствительная ультразвуковая система с оптоволоконной брэгговской решеткой со сдвигом фазы и сбалансированной чувствительностью. Опт.Экспресс 20 , 28353–28362 (2012).

    ADS Google Scholar

  • 74.

    Ма, З. Г., Цзя, П. Г., Лян, К. Б., Се, Л. Ф. и Ван, Д. Х. Ультразвуковой гидрофон с оптоволоконной решеткой Брэгга, чувствительный к наконечнику, для измерения сфокусированных ультразвуковых полей высокой интенсивности. Electron Lett. 50 , 649–650 (2014).

    Google Scholar

  • 75.

    Шнайдерман, Р., e t al . Волоконный интерферометр для гибридной оптической и оптоакустической прижизненной микроскопии. Optica ; 4 https://doi.org/10.1364/OPTICA.4.001180 (2017).

  • 76.

    Laufer, J., Zhang, E., Raivich, G. & Beard, P. Трехмерное неинвазивное изображение сосудистой сети в мозге мыши с использованием фотоакустического сканера высокого разрешения. заявл. Опт. 48 , D299 (2009).

    ADS Google Scholar

  • 77.

    Guggenheim, J. A. et al. Сверхчувствительные плоско-вогнутые оптические микрорезонаторы для ультразвуковой диагностики. Nat. Фотоника 11 , 714–719 (2017).

    ADS Google Scholar

  • 78.

    Chen, S.-L., Huang, S.-W., Ling, T., Ashkenazi, S. & Guo, L. Полимерные микрокольцевые резонаторы для высокочувствительной и широкополосной фотоакустической визуализации. IEEE Trans. Ультразвуковой. Сегнетоэлектр. Freq. Контроль 56 , 2482–2491 (2009).

    Google Scholar

  • 79.

    Rosenthal, A. et al. Чувствительное интерферометрическое обнаружение ультразвука для малоинвазивных приложений клинической визуализации. Laser Photonics Ред. 8 , 450–457 (2014).

    ADS Google Scholar

  • 80.

    Rosenthal, A., Caballero, M. Á. A., Kellnberger, S., Razansky, D. & Ntziachristos, V. Пространственная характеристика отклика кварцевого оптического волокна на широкополосный ультразвук. Опт. Lett. 37 , 3174–3176 (2012).

    ADS Google Scholar

  • 81.

    Rosenthal, A. et al. Встроенный ультразвуковой датчик в фотонную платформу кремний-на-изоляторе. заявл. Phys. Lett. 104 , 21116 (2014).

    Google Scholar

  • 82.

    Цессес, С., Аронович, Д., Гринберг, А., Хахамович, Э. и Розенталь, А. Моделирование зависимости чувствительности ультразвуковых детекторов на основе кремниевой фотоники. Опт. Lett. 42 , 5262–5265 (2017).

    ADS Google Scholar

  • 83.

    Руссо Г., Блуэн А. и Моншалин Дж. П. Бесконтактная фотоакустическая томография и УЗИ для визуализации тканей. Биомед. Опт. Экспресс 3 , 16–25 (2012).

    Google Scholar

  • 84.

    Berer, T. et al. Характеристика широкополосных волоконно-оптических линейных детекторов для фотоакустической томографии. J. Biophotonics 5 , 518–528 (2012).

    Google Scholar

  • 85.

    Veres, I.A. et al. Характеристика пространственно-временного отклика волоконно-оптических датчиков на падающие сферические волны. J. Acoust. Soc. Являюсь. 135 , 1853–1862 (2014).

    ADS Google Scholar

  • 86.

    Monchalin, J. P. Оптическое обнаружение ультразвука на расстоянии с помощью конфокального интерферометра Фабри-Перо. заявл. Phys. Lett. 47 , 14–16 (1985).

    ADS Google Scholar

  • 87.

    Мончалин, Дж. П. Оптическое обнаружение ультразвука. IEEE Trans. Ультразвуковой. Сегнетоэлектр. Freq. Контроль 33 , 485–499 (1986).

    ADS Google Scholar

  • 88.

    Hochreiner, A., Bauer-Marschallinger, J., Burgholzer, P., Jakoby, B. & Berer, T.Бесконтактная фотоакустическая визуализация с использованием волоконного интерферометра с оптическим усилением. Биомед. Опт. Экспресс 4 , 2322–2331 (2013).

    Google Scholar

  • 89.

    Габай, Х., Стейнберг, И. и Эйал, А. Мультиплексирование волоконно-оптических ультразвуковых датчиков с помощью частотной интерферометрии. Опт. Экспресс 23 , 18915–18924 (2015).

    ADS Google Scholar

  • 90.

    Кранч, Га, Нэш, П. Дж. И Киркендалл, К. К. Крупномасштабные дистанционно опрашиваемые массивы волоконно-оптических интерферометрических датчиков для подводных акустических приложений. IEEE Sens. J. 3 , 19–30 (2003).

    ADS Google Scholar

  • 91.

    Bauer-Marschallinger, J. et al. Фотоакустическая проекционная визуализация с использованием 64-канальной оптоволоконной матрицы детекторов. SPIE BiOS 9323, 93233U (2015).

  • 92.

    Розенталь А., Разанский Д. и Нтзиахристос В. Широкополосное оптическое зондирование с использованием импульсной интерферометрии. Опт. Экспресс 20 , 19016–19029 (2012).

    ADS Google Scholar

  • 93.

    Gatti, D., Galzerano, G., Janner, D., Longhi, S. & Laporta, P. Волоконный датчик деформации на основе π-фазовой брэгговской решетки и Паунда-Древер-Холла техника. Опт. Экспресс 16 , 1945–1950 (2008).

    ADS Google Scholar

  • 94.

    Avino, S. et al. Звукосниматель для музыкального инструмента на основе лазера, привязанного к волоконно-оптическому резонатору. Опт. Экспресс 19 , 25057–25065 (2011).

    ADS Google Scholar

  • 95.

    Эом, Дж., Парк, С. Дж. И Ли, Б. Х. Бесконтактная фотоакустическая томография хориоаллантоисной мембраны цыпленка in vivo, основанная на гетеродинной интерферометрии всех волокон. J. Biomed. Опт. 20 , 106007 (2015).

    ADS Google Scholar

  • 96.

    Kersey, A. D. et al. Датчики с волоконной решеткой. Light Technol. J. 15 , 1442–1463 (1997).

    Google Scholar

  • 97.

    Карп, С. А., Герра, А., Дуке, С. К. и Венугопалан, В. Оптоакустическая визуализация с использованием интерферометрического измерения смещения поверхности. заявл. Phys. Lett. 85 , 5772–5774 (2004).

    ADS Google Scholar

  • 98.

    Blatter, C. et al. Внутрискачивающая фазочувствительная оптическая когерентная томография для бесконтактной оптической фотоакустической визуализации. Опт. Lett. 37 , 4368–4370 (2012).

    ADS Google Scholar

  • 99.

    Руссо, Г., Готье, Б., Блуэн, А.И Мончалин, Дж. П. Бесконтактная биомедицинская фотоакустическая и ультразвуковая визуализация. J. Biomed. Опт. 17 , 1–7 (2012).

    Google Scholar

  • 100.

    Wang, Y., Li, C. & Wang, R.K. Бесконтактная фотоакустическая визуализация, полученная с помощью низкокогерентного интерферометра в качестве акустического детектора. Опт. Lett. 36 , 3975 (2011).

    ADS Google Scholar

  • 101.

    Хорстманн Дж., Бринкманн Р., Бесконтактная фотоакустическая томография с использованием голографического детектирования полного поля. Proc. SPIE 8800, Оптоакустические методы и приложения , стр. 880007, (2013) https://doi.org/10.1117/12.2033599.

  • 102.

    Буй, К., Хорстманн, Дж., Мюнтер, М. и Бринкманн, Р. Голографическое обнаружение на основе спеклов для бесконтактной фотоакустической томографии. Биомед. Tech. 59 , 356–360 (2014).

    Google Scholar

  • 103.

    Chimenti, D. E. Обзор характеристик ультразвуковых материалов с воздушной связью. Ультразвук 54 , 1804–1816 (2014).

    Google Scholar

  • 104.

    Leiss-Holzinger, E., Bauer-Marschallinger, J., Hochreiner, A., Hollinger, P. & Berer, T. Бесконтактная фотоакустическая и спектральная ОКТ визуализация. Ультрасон. Imaging 38 , 19–31 (2016).

    Google Scholar

  • 105.

    Laufer, J. et al. Фотоакустическая визуализация эмбрионов мыши in vivo. J. Biomed. Опт. 17 , 61220 (2012).

    Google Scholar

  • 106.

    Liu, M. et al. Двойная модальность оптической когерентности и фотоакустическая томография всего тела куриных эмбрионов на нескольких стадиях развития. Биомед. Опт. Экспресс 5 , 3150–3159 (2014).

    Google Scholar

  • 107.

    Laufer, J. et al. Доклиническая фотоакустическая визуализация in vivo развития сосудистой сети опухоли и терапии. J. Biomed. Опт. 17 , 0560161–0560168 (2012).

    Google Scholar

  • 108.

    Zhang, E.Z. et al. Мультимодальный фотоакустический и оптический когерентный томографический сканер, использующий полностью оптическую схему обнаружения для трехмерной морфологической визуализации кожи. Биомед. Опт. Экспресс 2 , 2202–2215 (2012).

    Google Scholar

  • 109.

    Забихян Б. и др. Двухмодальная фотоакустическая и оптическая когерентная томография in vivo для визуализации дерматологических патологий человека. Биомед. Опт. Экспресс 6 , 3163–3178 (2015).

    Google Scholar

  • 110.

    Wurzinger, G. et al. Одновременная трехмерная фотоакустическая и лазерно-ультразвуковая томография. Биомед.Опт. Экспресс 4 , 1380–1389 (2013).

    Google Scholar

  • 111.

    Dong, B. et al. Изометрическая мультимодальная фотоакустическая микроскопия на основе оптически прозрачных микрокольцевых ультразвуковых детекторов. Optica 2 , 169–176 (2015).

    Google Scholar

  • 112.

    Fonslow, B.R. et al. Миниатюрная полностью оптическая фотоакустическая микроскопия на основе зеркального сканирования MEMS. Опт. Lett. 37 , 4263–4265 (2012).

    Google Scholar

  • 113.

    Xie, Z. et al. Чистая оптическая фотоакустическая микроскопия. Опт. Экспресс 19 , 9027–9034 (2011).

    ADS Google Scholar

  • 114.

    Яо, Дж. И Ван, Л. В. Фотоакустическая микроскопия. Laser Phot Ред. 7 , 1–36 (2014).

    Google Scholar

  • 115.

    Ansari, R., Zhang, E.Z., Desjardins, A.E. & Beard, P.C. Полностью оптический эндоскопический зонд прямого обзора для фотоакустической томографии высокого разрешения 3D. Proc. SPIE 10064 , 1–6 (2017).

    Google Scholar

  • 116.

    Ансари, Р., Чжан, Э., Мэтьюз, С., Дежарден, А. Э. и Бирд, П. С. Фотоакустический эндоскопический зонд с использованием связного волоконно-оптического пучка. евро. Конф. Биомед. Опт. 9539 , 953905–953905 (2015).

    Google Scholar

  • 117.

    Zhang, E.Z. и Beard, P.C. Миниатюрный полностью оптический фотоакустический зонд для визуализации. Proc. SPIE 7899 , 78991F – 1–78991F – 6 (2011).

    Google Scholar

  • 118.

    Донг, Б., Чен, С., Чжан, З., Сун, К. и Чжан, Х.Ф. Фотоакустический зонд с использованием ультразвукового датчика с микрокольцевым резонатором для эндоскопических приложений. Опт. Lett. 39 , 4372–4375 (2014).

    ADS Google Scholar

  • 119.

    Finlay, M.C. et al. Полностью оптическая ультразвуковая визуализация через иглу in vivo: доклиническое исследование на свиньях. Light Sci. Прил. 6 , e17103 (2017).

    Google Scholar

  • 120.

    Kellnberger, S. et al. Магнитоакустическое зондирование магнитных наночастиц. Phys. Rev. Lett. 116 , 108103 (2016).

    ADS Google Scholar

  • 121.

    Тоуэ, Б. К. и Ислам, М. Р. Магнитоакустический метод неинвазивного измерения биоэлектрических токов. IEEE Trans. Биомед. Англ. 35 , 892–894 (1988).

    Google Scholar

  • 122.

    Скотт Г., Арбабиан А. и Алиротех М. С.Магнитоакустическое обнаружение и визуализация с частотной модуляцией. Electron Lett. 50 , 790–792 (2014).

    Google Scholar

  • 123.

    Пиао, Д., Таунер, Р. А., Смит, Н. и Чен, В. Р. Магнитотермоакустика от магнитных наночастиц путем короткого взрыва или частотно-чирпированного переменного магнитного поля: анализ теоретической осуществимости. Med. Phys. 40 , 63301 (2013).

    Google Scholar

  • 124.

    Nie, L., Ou, Z., Yang, S. & Xing, D. Термоакустическая молекулярная томография с контрастными веществами с магнитными наночастицами для целенаправленного обнаружения опухолей. Med. Phys. 37 , 4193–4200 (2010).

    Google Scholar

  • 125.

    Monchalin, J.-P. Лазер-ультразвук: от лаборатории до промышленности. AIP Conf. Proc. 23 , 3–31 (2004).

    ADS Google Scholar

  • 126.

    Дрейк Т. Э., Йоун К. Р., Чуанг С. Ю., Уорт Ф. и Остеркамп М. А. Доступный неразрушающий контроль аэрокосмических композитов с помощью ультразвукового лазерного излучения. Ред. Прог. Quant. Неразрушенный. Eval. 17 , 587–593 (1998).

    Google Scholar

  • 127.

    Marc Choquet, M. et al. Лазерно-ультразвуковой контроль композитной конструкции самолета в ремонтном ангаре. Ред. Прог. Quant. Неразрушенный. Eval. 14 , 545–552 (1991).https://www.ndt.net/search/docs.php3?MainSource=68&rppoffset=40NDT/NDT.net

    Google Scholar

  • 128.

    Дрюри, М. А. и Георгиу, Г. А. Обзор методов неразрушающего контроля для ветряных турбин. Non-Destr. Контрольная работа. Cond. Монит. 49 , 137–141 (2007).

    Google Scholar

  • 129.

    Очиаи, М. Разработка и применение лазерно-ультразвуковых испытаний в атомной промышленности.В Proc. 1-й Международный симпозиум Laser Ultrasonics (Монреаль, Канада, 2008 г.).

  • 130.

    Monchalin, J. P. et al. Лазер-ультразвук: от лаборатории до цеха. Adv. Выполнять. Матер. 5 , 7–23 (1998).

    Google Scholar

  • 131.

    Пеливанов, И., Бума, Т., Ся, Дж., Вей, К.В. и О’Доннелл, М. НК композитов, армированных волокном, с помощью новой лазерно-ультразвуковой системы с оптоволоконным зондом и накачкой . Фотоакустика 2 , 63–74 (2014).

    Google Scholar

  • 132.

    Пеливанов И. и др. Получение изображений с высоким разрешением композитных материалов из углепластика с помощью волоконно-оптического лазерно-ультразвукового сканера. Фотоакустика 4 , 55–64 (2016).

    Google Scholar

  • 133.

    Dehoux, T. et al. Полностью оптическое широкополосное ультразвуковое исследование одиночных клеток. Sci. Отчет 5 , 8650 (2015).

    Google Scholar

  • 134.

    Huynh, N. et al. Система ультразвукового картирования поля в реальном времени с использованием однопиксельной камеры Fabry Pérot для 3D фотоакустической визуализации. Proc. SPIE Photons Ultrasound Imaging Sens.2015 9323 , 93231O (2015).

    Google Scholar

  • 135.

    Ламонт, М. и Берд, П.C. 2D-визуализация ультразвуковых полей с использованием ПЗС-матрицы для отображения выходных данных полимерного пленочного сенсора Фабри-Перо. Electron Lett. 42 , 187–189 (2006).

    Google Scholar

  • 136.

    Cong, B. et al. Быстрый подход к картированию акустического поля, основанный на датчике фабри-перо с высокоскоростной камерой. IEEJ Trans. Электр. Electron Eng. 9 , 477–483 (2014).

    Google Scholar

  • 137.

    Чжан, К., Чен, С. Л., Линг, Т. и Го, Л. Дж. Обзор микрокольцов из полимерного материала в качестве ультразвуковых детекторов: проектирование, изготовление и характеристика. IEEE Sens. J. 15 , 3241–3248 (2015).

    ADS Google Scholar

  • 138.

    Закриссон С., ван де Вен, С. М. В. Я. и Гамбхир, С. С. Свет и звук: новые стратегии трансляции для фотоакустической визуализации. Cancer Res. 74 , 979–1004 (2014).

    Google Scholar

  • 139.

    Morris, P., Hurrell, A., Shaw, A., Zhang, E. & Beard, P. Волоконно-оптический ультразвуковой гидрофон Фабри-Перо для одновременного измерения температуры и акустического давления. J. Acoust. Soc. Являюсь. 125 , 3611–3622 (2009).

    ADS Google Scholar

  • 140.

    Rosenthal, A., Jaffer, F. A. & Ntziachristos, V.Внутрисосудистая мультиспектральная оптоакустическая томография атеросклероза: перспективы и проблемы. Imaging Med. 3 , 299–310 (2012).

    Google Scholar

  • Датчики | Бесплатный полнотекстовый | Портативный и недорогой фотоакустический томограф на основе источника света

    Рисунок 1. Спектры коэффициента поглощения (µa) эндогенных тканевых хромофоров, включая ДНК, РНК, оксигемоглобин, дезоксигемоглобин (150 г L -1 ), меланин, воду и липид.Адаптировано с разрешения Т. Чжао, А. Э. Дежардена, С. Урселина, Т. Веркаутерена, В. Ся, Photoacoustics, Vol.16, Article ID100146, 2019; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Рисунок 1. Спектры коэффициента поглощения (µa) эндогенных тканевых хромофоров, включая ДНК, РНК, оксигемоглобин, дезоксигемоглобин (150 г L -1 ), меланин, воду и липид. Адаптировано с разрешения Т. Чжао, А. Э. Дежардена, С. Урселина, Т. Веркаутерена, В.Ся, Фотоакустика, Том 16, статья ID100146, 2019; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Рисунок 2. Основной принцип биомедицинской фотоакустической визуализации. Воспроизведено с разрешения Handheld Probe-Based Dual Mode Ultrasound / Photoacoustics for Biomedical Imaging. В: Оливо М., Диниш У. (ред.) Границы биофотоники для трансляционной медицины. Прогресс в оптической науке и фотонике, том 3. Спрингер, Сингапур (2016). Авторское право 2016 г., Springer, Сингапур.

    Рисунок 2. Основной принцип биомедицинской фотоакустической визуализации. Воспроизведено с разрешения Handheld Probe-Based Dual Mode Ultrasound / Photoacoustics for Biomedical Imaging. В: Оливо М., Диниш У. (ред.) Границы биофотоники для трансляционной медицины. Прогресс в оптической науке и фотонике, том 3. Спрингер, Сингапур (2016). Авторское право 2016 г., Springer, Сингапур.

    Рисунок 3. Реконструкция PAI с обратной проекцией для плоской геометрии обнаружения.Воспроизведено с разрешения Handheld Probe-Based Dual Mode Ultrasound / Photoacoustics for Biomedical Imaging. В: Оливо М., Диниш У. (ред.) Границы биофотоники для трансляционной медицины. Прогресс в оптической науке и фотонике, том 3. Спрингер, Сингапур (2016). Авторское право 2016 г., Springer, Сингапур.

    Рисунок 3. Реконструкция PAI с обратной проекцией для плоской геометрии обнаружения. Воспроизведено с разрешения Handheld Probe-Based Dual Mode Ultrasound / Photoacoustics for Biomedical Imaging.В: Оливо М., Диниш У. (ред.) Границы биофотоники для трансляционной медицины. Прогресс в оптической науке и фотонике, том 3. Спрингер, Сингапур (2016). Авторское право 2016 г., Springer, Сингапур.

    Рисунок 4. Оптические спектры ряда имеющихся в продаже светодиодов. Воспроизведено с разрешения Т. Дж. Аллена и П. К. Бирда, Biomedical Optics Express, том 7, статья ID1260, 2016 г .; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Рисунок 4. Оптические спектры ряда имеющихся в продаже светодиодов. Воспроизведено с разрешения Т. Дж. Аллена и П. К. Бирда, Biomedical Optics Express, том 7, статья ID1260, 2016 г .; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Рисунок 5. Схема типового драйвера светодиода для импульсного режима работы. Vcc – напряжение, обеспечиваемое источником питания, T – транзистор, используемый для включения и выключения светодиода, C – накопительный конденсатор, R – ограничивающий резистор, r – зарядный резистор, D – диод, и MOSFET – это металлооксидный полупроводниковый полевой транзистор.Перепечатано с разрешения компании High Power Light Emitting Diodes; Альтернативный источник возбуждения для фотоакустической томографии. В: Кунийил Аджит Сингх М. (ред.) Фотоакустическая визуализация на основе светодиодов. Прогресс в оптической науке и фотонике, том 7. Спрингер, Сингапур. Авторское право 2020 Springer, Сингапур.

    Рисунок 5. Схема типового драйвера светодиода для импульсного режима работы. Vcc – напряжение, обеспечиваемое источником питания, T – транзистор, используемый для включения и выключения светодиода, C – накопительный конденсатор, R – ограничивающий резистор, r – зарядный резистор, D – диод, и MOSFET – это металлооксидный полупроводниковый полевой транзистор.Перепечатано с разрешения компании High Power Light Emitting Diodes; Альтернативный источник возбуждения для фотоакустической томографии. В: Кунийил Аджит Сингх М. (ред.) Фотоакустическая визуализация на основе светодиодов. Прогресс в оптической науке и фотонике, том 7. Спрингер, Сингапур. Авторское право 2020 Springer, Сингапур.

    Рисунок 6. Фотографии мощных светодиодов: ( a ) мощный светодиод (SST-90) с площадью излучения 9 мм 2 ; ( b ) мощный многоволновой светодиод (LZ4-00MC00, LedEngin, Inc., Калифорния, США), состоящий из 4 светодиодов, излучающих на длине волны 452, 520, 520 и 618 нм, каждый с площадью излучения 1 мм 2 , установленных на печатной плате с металлическим сердечником (MCPC). Эти устройства заключены в сферические стеклянные линзы. Перепечатано с разрешения компании High Power Light Emitting Diodes; Альтернативный источник возбуждения для фотоакустической томографии. В: Кунийил Аджит Сингх М. (Редакторы) Фотоакустическая визуализация на основе светодиодов. Прогресс в оптической науке и фотонике, том 7. Спрингер, Сингапур.Авторское право 2020 Springer, Сингапур.

    Рисунок 6. Фотографии мощных светодиодов: ( a ) мощный светодиод (SST-90) с площадью излучения 9 мм 2 ; ( b ) мощный многоволновой светодиод (LZ4-00MC00, LedEngin, Inc., Калифорния, США), состоящий из 4 светодиодов, излучающих на 452, 520, 520 и 618 нм, каждый с диаметром 1 мм 2 излучающей области и установлен на печатной плате с металлическим сердечником (MCPC). Эти устройства заключены в сферические стеклянные линзы.Перепечатано с разрешения компании High Power Light Emitting Diodes; Альтернативный источник возбуждения для фотоакустической томографии. В: Кунийил Аджит Сингх М. (Редакторы) Фотоакустическая визуализация на основе светодиодов. Прогресс в оптической науке и фотонике, том 7. Спрингер, Сингапур. Авторское право 2020 Springer, Сингапур.

    Рисунок 7. Фотография светодиодной матрицы, разработанной CYBERDYNE INC, с четырьмя рядами светодиодных элементов, в которых строки 1 и 3 представляют собой элементы с длиной волны 850 нм, а строки 2 и 4 – элементы с длиной волны 750 нм ( слева, ).На этом изображении элементы 850 нм активированы и сняты с помощью ИК-камеры. Фотография датчика PA / US на основе светодиодов, разработанного CYBERDYNE INC, на котором две матрицы светодиодов (750/850 нм) размещены по обе стороны от датчика US с линейной решеткой (7 МГц) ( справа, ).

    Рисунок 7. Фотография светодиодной матрицы, разработанной CYBERDYNE INC, с четырьмя рядами светодиодных элементов, в которых строки 1 и 3 представляют собой элементы с длиной волны 850 нм, а строки 2 и 4 – элементы с длиной волны 750 нм ( слева, ).На этом изображении элементы 850 нм активированы и сняты с помощью ИК-камеры. Фотография датчика PA / US на основе светодиодов, разработанного CYBERDYNE INC, на котором две матрицы светодиодов (750/850 нм) размещены по обе стороны от датчика US с линейной решеткой (7 МГц) ( справа, ).

    Рисунок 8. ( a ) Экспериментальная установка; (b ) RF PA-сигналы трех 1,4-миллиметровых пробирок, заполненных человеческой кровью, погруженных в воду, смешанную с интралипидом; ( c ) окончательное реконструированное изображение PA.Достигнутая оптическая выходная энергия = 9 мкДж. Среднее количество кадров: 5000. Воспроизведено с разрешения Т. Дж. Аллена и П. К. Бирда, Biomedical Optics Express, том 7, статья ID1260, 2016 г .; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Рисунок 8. ( a ) Экспериментальная установка; (b ) RF PA-сигналы трех 1,4-миллиметровых пробирок, заполненных человеческой кровью, погруженных в воду, смешанную с интралипидом; ( c ) окончательное реконструированное изображение PA. Достигнутая оптическая выходная энергия = 9 мкДж.Среднее количество кадров: 5000. Воспроизведено с разрешения Т. Дж. Аллена и П. К. Бирда, Biomedical Optics Express, том 7, статья ID1260, 2016 г .; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Рисунок 9. ( a ) Фотография системы визуализации PA и УЗИ на основе светодиодов – AcousticX; ( b ) US (серая цветовая карта), PA (горячая цветовая карта) и US / PA наложенные изображения поперечного сечения запястья человека-добровольца, полученные с частотой кадров 10 Гц. Кровеносные сосуды отмечены синими стрелками на изображении PA.Адаптировано с разрешения W. Xia, M. Kuniyil Ajith Singh, E. Maneas, N. Sato и A. E. Desjardins, Sensors, Vol.18, Article ID1394, под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Рисунок 9. ( a ) Фотография системы визуализации PA и УЗИ на основе светодиодов – AcousticX; ( b ) US (серая цветовая карта), PA (горячая цветовая карта) и US / PA наложенные изображения поперечного сечения запястья человека-добровольца, полученные с частотой кадров 10 Гц. Кровеносные сосуды отмечены синими стрелками на изображении PA.Адаптировано с разрешения W. Xia, M. Kuniyil Ajith Singh, E. Maneas, N. Sato и A. E. Desjardins, Sensors, Vol.18, Article ID1394, под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Рисунок 10. ( a ) Пунктирная рамка, показывающая область изображения на тыльной стороне стопы человека-добровольца; ( b ) Трехмерное проекционное изображение PA с максимальной интенсивностью области, отмеченной ( a ), четко визуализирующей сосудистую сеть. Адаптировано с разрешения.Перепечатано с разрешения журнала «Клинический перевод фотоакустической визуализации – возможности и проблемы с точки зрения отрасли». В: Кунийил Аджит Сингх М. (Редакторы) Фотоакустическая визуализация на основе светодиодов. Прогресс в оптической науке и фотонике, том 7. Спрингер, Сингапур. Авторское право 2020 Springer, Сингапур.

    Рисунок 10. ( a ) Пунктирная рамка, показывающая область изображения на тыльной стороне стопы человека-добровольца; ( b ) Трехмерное проекционное изображение PA с максимальной интенсивностью области, отмеченной ( a ), четко визуализирующей сосудистую сеть.Адаптировано с разрешения. Перепечатано с разрешения журнала «Клинический перевод фотоакустической визуализации – возможности и проблемы с точки зрения отрасли». В: Кунийил Аджит Сингх М. (Редакторы) Фотоакустическая визуализация на основе светодиодов. Прогресс в оптической науке и фотонике, том 7. Спрингер, Сингапур. Авторское право 2020 Springer, Сингапур.

    Рисунок 11. Типовая схема драйвера лазера. Воспроизведено с разрешения H. Zhong, T. Duan, H. Lan, M. Zhou, F. Gao, Sensors, Vol.18, статья ID2264, 2018; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Рисунок 11. Типовая схема драйвера лазера. Воспроизведено с разрешения H. Zhong, T. Duan, H. Lan, M. Zhou, F. Gao, Sensors, Vol.18, Article ID2264, 2018; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Рисунок 12. Принципиальная схема источника диодного лазера, показывающая реализацию лазерного диода на плате драйвера ( слева ).Лазерный источник с ультракороткими импульсами, включающий мини-лазерный диод, обеспечивающий 1,7 мДж в импульсах длительностью 40 нс от Quantel, Франция ( справа ). Адаптировано с разрешения Proc. SPIE 9887, Биофотоника: фотонные решения для улучшения здравоохранения V, 98872B (2016). Авторское право, 2016 г., Общество инженеров по фотооптическому оборудованию (SPIE).

    Рисунок 12. Принципиальная схема источника диодного лазера, показывающая реализацию лазерного диода на плате драйвера ( слева ).Лазерный источник с ультракороткими импульсами, включающий мини-лазерный диод, обеспечивающий 1,7 мДж в импульсах длительностью 40 нс от Quantel, Франция ( справа ). Адаптировано с разрешения Proc. SPIE 9887, Биофотоника: фотонные решения для улучшения здравоохранения V, 98872B (2016). Авторское право, 2016 г., Общество инженеров по фотооптическому оборудованию (SPIE).

    Рисунок 13. Принципиальная схема ( a ) стандартной диодной линейки и ( b ) диодной линейки с несколькими активными областями.Адаптировано с разрешения Proc. SPIE 9887, Биофотоника: фотонные решения для улучшения здравоохранения V, 98872B (2016). Авторское право, 2016 г., Общество инженеров по фотооптическому оборудованию (SPIE).

    Рисунок 13. Принципиальная схема ( a ) стандартной диодной линейки и ( b ) диодной линейки с несколькими активными областями. Адаптировано с разрешения Proc. SPIE 9887, Биофотоника: фотонные решения для улучшения здравоохранения V, 98872B (2016). Авторское право, 2016 г., Общество инженеров по фотооптическому оборудованию (SPIE).

    Рисунок 14. Портативный сканер изображений, сочетающий фотоакустику и ультразвук. Слева – система ультразвукового сканирования, а справа – изображение датчика, объединяющего лазерный модуль и матрицу ультразвуковых преобразователей. Перепечатано с разрешения К. Дауди, П. Дж. Ван ден Берга, О. Работа, А. Коля, С. Тиссеранда, П. Брандса и В. Стинбергена, Optics Express, том 22, стр. 26365–26374, 2014 г .; под лицензией OSA «Соглашение о передаче авторских прав и публикации с открытым доступом» (OAPA).Авторское право, 2014 г., Оптическое общество Америки.

    Рисунок 14. Портативный сканер изображений, сочетающий фотоакустику и ультразвук. Слева – система ультразвукового сканирования, а справа – изображение датчика, объединяющего лазерный модуль и матрицу ультразвуковых преобразователей. Перепечатано с разрешения К. Дауди, П. Дж. Ван ден Берга, О. Работа, А. Коля, С. Тиссеранда, П. Брандса и В. Стинбергена, Optics Express, том 22, стр. 26365–26374, 2014 г .; под лицензией OSA «Соглашение о передаче авторских прав и публикации с открытым доступом» (OAPA).Авторское право, 2014 г., Оптическое общество Америки.

    Рисунок 15. ( a ) Схема портативного PA и ультразвукового датчика. УЗИ: преобразователь ультразвуковой матрицы; P: отклоняющая призма; ДОЭ: дифракционные оптические элементы; DS: диодный блок; MCL: микроцилиндрические линзы; CR: алюминиевый охлаждающий обод. Фотоакустические / ультразвуковые изображения проксимального межфалангового сустава человека в сагиттальной ( b ) и поперечной ( c ) плоскостях. Адаптировано с разрешения К. Дауди, П.Дж. Ван ден Берг, О. Работ, А. Коль, С. Тиссеран, П. Брандс, В. Стинберген, Optics Express, том 22, стр. 26365–26374, 2014; под лицензией OSA «Соглашение о передаче авторских прав и публикации с открытым доступом» (OAPA). Авторское право, 2014 г., Оптическое общество Америки.

    Рисунок 15. ( a ) Схема портативного PA и ультразвукового датчика. УЗИ: преобразователь ультразвуковой матрицы; P: отклоняющая призма; ДОЭ: дифракционные оптические элементы; DS: диодный блок; MCL: микроцилиндрические линзы; CR: алюминиевый охлаждающий обод.Фотоакустические / ультразвуковые изображения проксимального межфалангового сустава человека в сагиттальной ( b ) и поперечной ( c ) плоскостях. Адаптировано с разрешения К. Дауди, П. Дж. Ван ден Берга, О. Работа, А. Коля, С. Тиссеранда, П. Брандса и В. Стинбергена, Optics Express, том 22, стр. 26365–26374, 2014; под лицензией OSA «Соглашение о передаче авторских прав и публикации с открытым доступом» (OAPA). Авторское право, 2014 г., Оптическое общество Америки.

    Рисунок 16. Схема системы PLD-PAT для визуализации мозга мелких животных in vivo: PLD, импульсный лазерный диод; OD, оптический диффузор; CS, круглая сканирующая пластина; SMP, шкив шагового двигателя; УЗИ, датчик ультразвука; A / F, блок усилителя / фильтра; LD, блок лазерного драйвера; SM, шаговый двигатель; ПК, персональный компьютер; WT, резервуар для воды; DAQ, карта сбора данных; AM, наркозный аппарат; ПМ, прозрачная полиэтиленовая мембрана.Воспроизведено с разрешения П. К. Уппутури и М. Праманик, Журнал биомедицинской оптики, том 22, статья ID0, 2017 г .; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Рисунок 16. Схема системы PLD-PAT для визуализации мозга мелких животных in vivo: PLD, импульсный лазерный диод; OD, оптический диффузор; CS, круглая сканирующая пластина; SMP, шкив шагового двигателя; УЗИ, датчик ультразвука; A / F, блок усилителя / фильтра; LD, блок лазерного драйвера; SM, шаговый двигатель; ПК, персональный компьютер; WT, резервуар для воды; DAQ, карта сбора данных; AM, наркозный аппарат; ПМ, прозрачная полиэтиленовая мембрана. Воспроизведено с разрешения П. К. Уппутури и М. Праманик, Журнал биомедицинской оптики, том 22, статья ID0, 2017 г .; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Рисунок 17. Изображения сосудистой сети головного мозга самки крысы весом 95 г, полученные неинвазивным способом с помощью системы фотоакустической томографии на основе лазерных диодов, в разное время сканирования: фотография мозга крысы до ( a ) и после ( b ) удаления кожи головы. Изображения мозга in vivo при времени сканирования ( c ) 5 с, ( d ) 10 с, ( e ) 20 с и ( f ) 30 с.( г ) SNR изображений in vivo как функция времени сканирования. СС – сагиттальный синус; TS – поперечный синус; ЦВ, вены головного мозга. Адаптировано с разрешения П. К. Уппутури и М. Праманик, Журнал биомедицинской оптики, том 22, статья ID0, 2017 г .; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Рисунок 17. Изображения сосудистой сети головного мозга самки крысы весом 95 г, полученные неинвазивным способом с помощью системы фотоакустической томографии на основе лазерных диодов, в разное время сканирования: фотография мозга крысы до ( a ) и после ( b ) удаления кожи головы.Изображения мозга in vivo при времени сканирования ( c ) 5 с, ( d ) 10 с, ( e ) 20 с и ( f ) 30 с. ( г ) SNR изображений in vivo как функция времени сканирования. СС – сагиттальный синус; TS – поперечный синус; ЦВ, вены головного мозга. Адаптировано с разрешения П. К. Уппутури и М. Праманик, Журнал биомедицинской оптики, том 22, статья ID0, 2017 г .; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Таблица 1. Сравнение различных источников света, используемых в фотоакустической визуализации.* Стоимость включает управляющую электронику и может варьироваться в зависимости от различных характеристик, количества длин волн и т. Д. Интеграция с ультразвуковым датчиком также может потребовать дополнительных затрат на разработку. LD, лазерный диод; LED: светодиод; DPSS: твердотельный с диодной накачкой; PRR, частота следования импульсов. Адаптировано с разрешения Ю. Чжу, Т. Фенга, К. Ченга, X. Ванга, С. Ду, Н. Сато, Дж. Юаня и М. Кунийил Аджит Сингх, Сенсоры, том 20, статья ID2484, 2020; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Таблица 1. Сравнение различных источников света, используемых в фотоакустической визуализации. * Стоимость включает управляющую электронику и может варьироваться в зависимости от различных характеристик, количества длин волн и т. Д. Интеграция с ультразвуковым датчиком также может потребовать дополнительных затрат на разработку. LD, лазерный диод; LED: светодиод; DPSS: твердотельный с диодной накачкой; PRR, частота следования импульсов. Адаптировано с разрешения Ю. Чжу, Т. Фенга, К. Ченга, X. Ванга, С. Ду, Н. Сато, Дж. Юаня и М. Кунийил Аджит Сингх, Сенсоры, том 20, статья ID2484, 2020; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).

    Энергия (мДж) PRR (Гц) Ширина импульса (нс) Стоимость * Преимущества Недостатки
    916–20 Твердотельные лазеры 10–200 <10 $ 70–200 K Мощный, глубина проникновения ~ 5 см, настраиваемая длина волны Громоздкие размеры, требуется защита глаз и безопасное для лазера помещение
    LD 0.5–2,5 ~ 1 K – 6 K 30–200 ~ 10–25 долларов США Возможна интеграция в переносной датчик, высокий PRR Ограниченная глубина проникновения, необходимы защита глаз и безопасные для лазера помещения, настройка длины волны невозможно
    LED 0,2 ~ 200–16 K 30–100 $ 10–15 K Возможна интеграция в переносной датчик, высокий PRR, широкий диапазон длин волн, отсутствие необходимости в лазерной безопасности помещения и защитные очки Ограниченная глубина проникновения, настройка длины волны невозможна
    DPSS-лазер с модуляцией добротности 1 100 K 2–10 Высокое PRR, низкая ширина импульса, разумно высокая оптическая энергия на импульс Доступно меньшее количество длин волн (266 нм, 355 нм, 532 нм, 1064 нм), а настройка спектра может быть обременительной
    Высокоэнергетический лазер DPSS 200 200 10– 30 Высокий оптический выход на импульс, достаточно высокий PRR Доступно меньшее количество длин волн (266 нм, 355 нм, 532 нм, 1064 нм), и настройка спектра может быть обременительной

    Таблица 2. Сводка материалов, используемых для создания светодиодов с разными длинами волн.

    Таблица 2. Сводка материалов, используемых для создания светодиодов с разными длинами волн.

    50
    Длина волны (нм) 440–550 570–650 624–920
    Материал InGaN AlGaInP
    45 AlGaAs

    Таблица 3. Краткое изложение доклинических и клинических применений ИАИ на основе светодиодов.Адаптировано с разрешения Ю. Чжу, Т. Фенга, К. Ченга, X. Ванга, С. Ду, Н. Сато, Дж. Юаня и М. Кунийил Аджит Сингх, Сенсоры, том 20, статья ID2484, 2020; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY). ICG, индоцианин зеленый.

    Таблица 3. Краткое изложение доклинических и клинических применений ИАИ на основе светодиодов. Адаптировано с разрешения Ю. Чжу, Т. Фенга, К. Ченга, X. Ванга, С. Ду, Н. Сато, Дж. Юаня и М. Кунийил Аджит Сингх, Сенсоры, том 20, статья ID2484, 2020; под лицензией Creative Commons Attribution (CC BY).ICG, индоцианин зеленый.

    Молекулярное обнаружение и мониторинг кислорода виды [49] A
    Мишень Приложение Глубина (мм) Контрастное вещество Длина волны (нм)
    Медицинские иглы, сосудистая сеть Процедуры с минимально инвазивными тканями Фантомные исследования и исследования ex vivo 38 Н / Д 850
    Сосудистая сеть Визуализация плацентарной сосудистой сети человека [48] 7 НЕТ505045 850 Визуализация внутриглазных опухолей [26] 10 НЕТ 850
    Сосудистая сеть Неинвазивный мониторинг ангиогенеза [51] Животное in vivo 10 N / A 850
    Язва Неинвазивная визуализация пролежней [47] 10 НЕТ 9165 0 690
    Насыщение кислородом Визуализация насыщения кислородом при ревматоидном артрите [39] 5 Н / Д 750/850
    10 CyBA 850
    Опухоль / контрастные вещества Визуализация опухоли с использованием контрастного усиления [44] 10 NC Клетки 850 клеток / Контрастные вещества Визуализация молекулярно-меченых клеток [38] 10 DiR 850
    Сосудистая сеть Визуализация периферических микрососудов и функций [26] Здоровый человек 10 690/850
    Сосудистая сеть Одновременная визуализация вен и лимфатического сосуда s [40] 10 ICG 940/820
    Пальцевых суставов Полноэкранная томография суставов пальцев [28] 5 НЕТ 850
    Визуализация воспалительного артрита [42] Пациент 5 НЕТ 850
    Кожа Визуализация винного пятна [43] 10 НЕТ45

    Таблица 4. Сводка материалов, использованных для создания ЛД с разными длинами волн.

    Таблица 4. Сводка материалов, использованных для создания ЛД с разными длинами волн.

    GaAs
    Длина волны (нм) 630–670 720–850 900–1100
    Материал AlGaInP / GaAs AlGaAs / GaAs
    In

    Таблица 5. Резюме доклинических и клинических применений PAI на основе LD.ICG, индоцианин зеленый.

    Таблица 5. Резюме доклинических и клинических применений PAI на основе LD. ICG, индоцианин зеленый.

    9 1645
    Мишень Приложение Глубина (мм) Контрастное вещество Длина волны (нм)
    Сосудистая сеть Обнаружение внутрипластинного кровоизлияния 16 [16] [костной артерии] [6217] исследования vivo 20 НЕТ 808
    Сосудистая сеть Исследования динамической визуализации (например, в сердечно-сосудистой медицине) [73] 20 НЕТ 803 Кровь454545 Красный клетки Неинвазивная визуализация кровотока [66] 7 НЕТ 805
    Сосудистая сеть Обнаружение фиброза печени [64] Животное in vivo 5 808
    Кортикальная сосудистая сеть Визуализация головного мозга [68] 5 ICG 803
    Уровень объема спинномозговой жидкости Обнаружение растяжения венозного синуса путем измерения внутричерепной гипертензии [69] 5 НЕТ 803
    Сосудистая сеть и перфузия патологии [63] Здоровый человек 5 Н / Д 805
    Сосудистая сеть Обнаружение внутрибляшечного кровоизлияния в сонную артерию [65] 15 N / A Пальцевые суставы Визуализация ревматоидного артрита [57] 5 Н / Д 808
    Пальцевых суставов Визуализация ревматоидного артрита [61]50 Пациент50 Пациент 808

    Датчики | Бесплатный полнотекстовый | Повышение мощности фотоакустического сигнала с помощью непрерывного оптического предварительного освещения: неинвазивный метод

    При PA-визуализации луч коротких лазерных импульсов (длительность импульса ~ нсек) доставляется к поверхности образца, чтобы облучить конкретную цель интерес. Термоупругое расширение происходит [38] за счет быстрого нагрева и последующего охлаждения облучаемого материала образца. Это приводит к генерации волн давления в образце, которые известны как волны начального фотоакустического давления. Фотоакустический эффект можно рассматривать как термодинамический процесс [38]. Начальное PA-давление может быть выражено как [3,38]:

    P0 = βκ1ρcVμaϕ = Γμaϕ.

    (1)

    где Γ = βκ1ρcV – безразмерная физическая величина, обычно называемая параметром Грюйзена, и является мерой термоупругой эффективности данного материала.Здесь, в случае PAI, Γ дает меру эффективности преобразования оптической энергии импульса в акустическую энергию. Мы знаем, что коэффициент оптического поглощения (μa) характеризуется коэффициентом оптического ослабления (ε), который может быть выражен как: где C – концентрация. Для физической системы или среды, включая раствор с низкой концентрацией (раствор метиленового синего, как в нашем настоящем исследовании) и биологическую ткань, можно вывести уравнение (1) как (подробный вывод приведен в Приложении А):

    P0 = β вода κ вода 1 ρ вода c V вода εмети Cмети ϕ

    (3)

    Уравнение (3) означает, что генерация фотоакустической волны продиктована термодинамическими свойствами окружающей (фоновой) среды / жидкости (в нашем исследовании вода).Это похоже на исследования [21,22,23,26,27,39], которые продемонстрировали, что генерация PA-волны продиктована термодинамическими свойствами жидкости, в которую были погружены оптически поглощающие мишени исчезающе малого размера (точечный источник или наночастицы). . Принимая во внимание аргументы (обсуждаемые в Приложении A), приведенное выше уравнение (3) справедливо для случая фантома из агарового геля, где верхние индексы (вода) и (метиленовый синий) заменены на (агаровый гель) и (чернила), соответственно. Мы принимаем математическое представление, соответствующее раствору метиленового синего.В опубликованном исследовании [40] показано изменение термодинамических параметров в зависимости от (окружающей) температуры термодинамического равновесия (T) (как показано в таблице 1). Из таблицы 1 можно сделать вывод, что в диапазоне температур (от ~ 20 ° C до 40 ° C) β воды изменяется линейно с T, что может быть представлено прямой линией (β (вода) = a + bΔT, где ‘a’ и ‘b’ обозначают точку пересечения и наклон соответственно). Это предположение согласуется с тейлоровским разложением β, близким к температуре равновесия T0, задаваемой формулой βT0 → βT0 + ΔT≈ βT0 + ΔTdβdT = βequil + ΔTdβdT, как это сделано в [1,2][21,26,27], где ΔT – это разница в изменении температуры. βequil ≡ βT0 – коэффициент теплового расширения при температуре термодинамического равновесия T0, который снова зависит от T. Для воды коэффициент теплового расширения (β) исчезает при T ~ 3,98 ° C, т. е. β (T) = 0 для T ~ 3,98 ° С [13,17]). При этой температуре перехода через нуль из уравнения (3) можно сделать вывод, что PA-волны не могут генерироваться ни при каких обстоятельствах (включая увеличение коэффициента оптического поглощения (µ a ) и / или оптической плотности энергии (ϕ)), что было подтверждено экспериментальными исследованиями в прошлом [21,26,41].В настоящем исследовании мы проводили эксперименты с T ~ 20–30 ° C, что намного выше температуры перехода через нуль (~ 4 ° C), и равновесным членом (βequil) нельзя пренебрегать [21]. В этом температурном диапазоне, представляющем интерес (~ 20–30 ° C) для лабораторных и клинических исследований, из таблицы 1 мы оценили «b» как ~ 9,64 ° C, а относительное изменение β составляет ~ 46,63%. Однако другие термодинамические параметры дают незначительные относительные изменения по сравнению с β. В этих условиях мы предполагаем, что κwater, ρwater и cVwater не зависят от T или константы по сравнению с зависимостью βwater от T [13,42].Удельная теплоемкость (сВ) не зависит от температуры (для мягких тканей) в диапазоне температур <50 ° C [16,43]. Из уравнения (3) можно получить явное выражение для P 0 при произвольно выбранной температуре (T) в окрестности температуры термодинамического равновесия (T 0 ), то есть P 0 при T0 → T = T0 + ΔT можно выразить как:

    P0T0 → P0T = T0 + ΔT = P0T0 Cmethyα вода (εmethy ∂βwater∂TT0ΔT + βwater ∂εmethy∂TT0ΔTϕ

    (4)

    где αwater (= κwaterρwatercVwater) и Cmethy считаются независимыми от T. Уравнение (4) показывает, что сила начальных волн PA-давления (P 0 ) характеризуется температурой окружающей среды T = T0 + ΔT в дополнение к μa и ϕ. В настоящем исследовании дифференциальному повышению температуры термодинамического равновесия (ΔT) способствует предварительное освещение образца непрерывным лазерным лучом. Уравнение (4) дает явное представление P 0 в интегральной форме в виде два отдельных термических термина. Первый член относится к температуре термодинамического равновесия (T 0 ), в то время как второй член соответствует переходным изменениям коэффициента теплового расширения (β) и коэффициента оптической экстинкции (ε), которые возникают из-за теплового возмущения в физическом (изображение) система внешним агентством и связанное с ней отопление [44].В нашем настоящем исследовании мы использовали непрерывный лазерный луч для повышения температуры термодинамического равновесия T0 → T0 + ΔT и, таким образом, второго члена в генерации PA-сигналов (в уравнении (4)), в то время как импульсный лазерный луч, который вносит вклад в улучшение от двух условий, остается неизменным. Уравнение (4) показывает, что повышение силы исходных волн PA-давления, генерируемых в механической среде (с помощью переходного оптического освещения), может быть достигнуто (экспериментально) путем управления температурой окружающей среды (а) непосредственно путем нагрева визуализирующего образца или с помощью термического метода и (б) косвенно путем фото-освещения образца с увеличением падающей оптической мощности или с помощью фототермического метода.Прямой метод требует нагревания визуализируемого образца в целом и, таким образом, не имеет большого клинического значения (как это обсуждается в разделе 1). Косвенный метод способствует селективному повышению температуры (T) глубоко укоренившихся тканевых мишеней в заранее заданной области интереса, и, таким образом, этот метод имеет значительное клиническое воздействие. Здесь мы сосредоточимся на непрямом методе, в котором мы использовали луч непрерывного лазера (для фото-освещения) в дополнение к лучу импульсного лазера, который используется для кратковременного освещения и последующей генерации исходного P 0 .

    (PDF) Оптоакустическая микроскопия с мультифокальным структурированным освещением

    СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

    1. Яо Дж. И Ван Л. В. “Фотоакустическая визуализация мозга: от микроскопических до макроскопических масштабов”, Нейрофотоника.

    1 (1), 11003 (2014).

    2. Дин-Бен, X. Л., Готшалк, С., Мак Ларни, Б., Шохам, С. и Разански, Д. «Современные оптоакустические методы

    для многомасштабной визуализации динамики in vivo», ОБЗОРЫ ХИМИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА. 46 (8), 2158-2198 (2017).

    3.Луис Дин-Бен, X. и Разански, Д. «Добавление пятого измерения к оптоакустической визуализации: объемная томография с временным разрешением

    , обогащенная спектром», Light Sci Appl (2014).

    4. Чен, З., Деан-Бен, X. Л., Готтшалк, С. и Разански, Д. «Гибридная система для эпифлуоресценции in vivo и оптоакустической визуализации 4D

    », ПИСЬМА ОПТИКИ. 42 (22), 4577-4580 (2017).

    5. Дин-Бен, X. L., Sela, G., Lauri, A., Kneipp, M., Ntziachristos, V., Westmeyer, G.G. и Shoham, S., и другие.

    «Функциональная оптоакустическая нейротомография для масштабируемого мониторинга показателей кальция всего мозга» Light:

    Наука и приложения. 5e16201 (2016).

    6. Эстрада, Х. Э., Тернер, Дж., Кнайп, М. и Разански, Д. “Оптоакустическая микроскопия мозга в реальном времени с гибридным оптическим и акустическим разрешением

    “, ЛАЗЕРНАЯ ФИЗИКА ПИСЬМА. 11 (4), 45601 (2014).

    7. Реблинг, Дж., Эстрада, Х., Цвак, М., Села, Г., Готтшалк, С. и Разанский, Д.«Гибридный ультразвук и оптоакустическая биомикроскопия с двумя длинами волн

    для функциональной нейровизуализации», Proc. ШПИОН. 10064100644T-100646T

    (2017).

    8. Ма, Р., Нтгес, С. С. О., Шохам, С., Нциахристос, В. и Разански, Д. “Коаксиальная оптоакустическая микроскопия с быстрым сканированием

    ,” Биомедицинская оптика Экспресс (2012).

    9. Сонг, Л., Маслов, К. и Ван, Л. В. «Мультифокальная фотоакустическая микроскопия с оптическим разрешением in vivo»,

    ПИСЬМА ОПТИКИ. 361236-1238 (2011).

    10. Ху, С., Маслов, К. и Ван, Л. В. “Фотоакустическая микроскопия второго поколения с оптическим разрешением и улучшенной чувствительностью и скоростью

    “, ПИСЬМА ОПТИКИ. 361134-1136 (2011).

    11. Яо, Дж., Хуанг, К., Ван, Л., Л, Г., Маслов, К., Цзоу, Дж. И Ван, Л. “Широкопольный быстросканирующий фотоакустический

    на основе микроскопии на погружаемом в воду сканирующем МЭМС-зеркале «ЖУРНАЛ БИОМЕДИЦИНСКОЙ ОПТИКИ.

    17805051-805053 (2012).

    12.Xia, J., Li, G., Wang, L., Nasiriavanaki, M., Maslov, K., Engelbach, J. A. и Garbow, J. R., et al. «Широкопольная

    двумерная мультифокальная фотоакустико-вычислительная микроскопия с оптическим разрешением», ОПТИКА ПИСЬМА.

    38 (24), 5236-5239 (2013).

    13. Liang, J., Zhou, Y., Winkler, AW, Wang, L., Maslov, KI, Li, C. and Wang, LV. “Оптическая микроскопия произвольного доступа –

    Разрешение

    с использованием цифрового микрозеркала. прибор «ОПТИКА БУКВ. 38 (15), 2683-2686

    (2013).

    14. Чжан, Э., Лауфер, Дж. И Берд, П. «Многоволновый фотоакустический сканер с обратным режимом работы, использующий планарный ультразвуковой сенсор на полимерной пленке

    Фабри-Перо для получения трехмерных изображений биологических тканей с высоким разрешением».

    Заяв. Опт. 47 (4), 561-577 (2008).

    15. Plumb, AA, Huynh, NT, Guggenheim, J., Zhang, E. и Beard, P. “Быстрая объемная фотоакустическая визуализация

    томографическое изображение с ультразвуковым датчиком Fabry-Perot показывает периферические артерии и микрососудистые

    вазомоторные реакции к тепловым раздражителям, «ЕВРОПЕЙСКАЯ РАДИОЛОГИЯ.28 (3), 1037-1045 (2018).

    16. Чжэньюэ Чен, Б. М. Л. Дж., Мультифокальная флуоресцентная микроскопия со структурированным освещением с большим полем зрения

    и высоким пространственно-временным разрешением, 2018, с. 10816.

    17. Чен, З., Де А. Н-Бен, X. Е. Л. И., Готтшалк, С. и Разански, Д. «Эффективность оптоакустической и флуоресцентной визуализации

    при обнаружении глубоко укоренившихся флуоресцентных агентов», «Биомедицинская оптика». 9 (5), 2229-2239

    (2018).

    18.Ван Л. В. и Сюй М. «Универсальный алгоритм обратной проекции для фотоакустической компьютерной томографии»,

    PHYSICAL REVIEW E. 71 (1), 16706 (2005).

    19. Озбек, А., Деан-Бен, X. Л. и Разанский, Д. «Оптоакустическая визуализация при объемной частоте кадров в килогерцах»,

    Optica. 5 (7), 857-863 (2018).

    Proc. SPIE Vol. 10878 1087816-6

    Загружено с: https://www.spiedigitallibrary.org/conference-proceedings-of-spie 06 марта 2019 г.

    Условия использования: https: // www.spiedigitallibrary.org/terms-of-use

    Научный сотрудник по разработке оптоакустических датчиков (Мюнхенский технический университет)

    Научный сотрудник (F / M / D) в области разработки оптоакустических датчиков

    08.10.2020, Wissenschaftliches Personal

    Миссия:

    В CBI мы раздвигаем границы разрешения, глубины, скорости, контрастного покрытия, специфичности и чувствительности оптических изображений.Оптоакустическая визуализация сочетает в себе высокий контраст и высокое разрешение оптического возбуждения на глубине, сопоставимой с глубиной ультразвуковой визуализации. Эти характеристики дают оптоакустической визуализации конкурентное преимущество перед другими методами визуализации, применяемыми в настоящее время в биологии, медицине, зондировании окружающей среды и мониторинге загрязнения. В качестве следующего шага в разработке оптоакустических устройств для реальных приложений мы стремимся к миниатюризации как источника освещения, так и ультразвукового детектора, чтобы создать недорогие портативные датчики для использования в лабораториях, клиниках и в полевых условиях.Кроме того, нам необходимо понять влияние устройства по сравнению с другими технологиями и изучить его производительность в реальных клинических условиях, чтобы оценить его потенциальное воздействие.

    Успешный кандидат разработает новые миниатюрные источники освещения и ультразвуковые детекторы для оптоакустического зондирования и объединит их с новыми методами обработки сигналов, основанными на искусственном интеллекте, машинном обучении и глубоком обучении.

    Процесс разработки даст успешному кандидату возможность укрепить свои навыки в области современной электроники, лазеров, оптики, прототипирования, 3D-печати и передовых вычислительных подходов.Она / она будет участвовать на каждом этапе проектирования устройств, создания прототипов и испытаний, а также в распространении результатов в публикациях и на конференциях, а также в форме производства интеллектуальной собственности, дополнительных доходов и коммерциализации.

    Ваш профиль:

    • Высокая мотивация, научное любопытство и способность работать независимо
    • Степень (и докторская степень для аспирантов) в области физики, оптики, инженерии, медицинских технологий или смежных областях • Звездный академический и научный послужной список
    • Возможности программирования ( например, Matlab, C / C ++)
    • Практический опыт управления оборудованием, сбора и синхронизации данных, разработки и интеграции систем
    • Умение работать в команде и энтузиазм для работы в многопрофильной совместной среде
    • Отличное владение английским языком язык
    • Знания по физике полупроводников и лазерных диодов.

    Следующие квалификации считаются преимущественными:
    • Опыт работы в технологиях 3D-печати, проектировании и разработке продуктов
    • Базовые знания в области оптоакустической визуализации

    Наше предложение:

    Мы предлагаем вам уникальный шанс изменить будущее здравоохранения. В CBI мы твердо верим в научное превосходство и инновации. Это ваша возможность стать частью ведущего исследовательского института мира и сделать карьеру в нем, где принципы биоинженерии отвечают сегодняшним вызовам в биологии, медицине и гигиене окружающей среды для разработки решений завтрашнего дня.IBMI предоставляет международную междисциплинарную среду с прекрасными возможностями для профессионального роста. Вы станете частью динамичной, профессиональной и высокомотивированной команды в стимулирующей среде и получите международное признание благодаря нашим партнерам и сотрудникам по всей Европе и по всему миру. Мы поддерживаем карьерный рост, непрерывное образование и обучение на протяжении всей жизни.

    Расположенный у подножия Альп Мюнхен неизменно считается одним из самых ярких и приятных городов мира с исключительно высоким качеством жизни.Большой Мюнхен также является домом для нескольких университетов и исследовательских институтов мирового уровня, что создает поистине вдохновляющую интеллектуальную атмосферу.

    Первоначально у успешного заявителя будет двухлетний контракт. Заработная плата будет соответствовать опыту работы и выслуге лет (TV-L E13). Как работодатель с равными возможностями и позитивными действиями, TUM открыто поощряет заявки от женщин, а также от всех других, которые привнесут дополнительные аспекты разнообразия в исследовательские и учебные стратегии университета.Предпочтение будет отдаваться кандидатам-инвалидам с практически такой же квалификацией.

    Ваша заявка:

    Мы с нетерпением ждем вашего исчерпывающего заявления, включая ваше мотивационное письмо, резюме и академические стенограммы записей, желательно на английском языке и в одном файле PDF, по электронной почте на [email protected]. Пожалуйста, укажите в теме письма «Аспирант по сенсорному развитию» или «Постдокторант».

    Hinweis zum Datenschutz:

    Im Rahmen Ihrer Bewerbung um eine Stelle an der Technischen Universität München (TUM) übermitteln Sie personenbezogen Daten.Beachten Sie bitte hierzu unsere Datenschutzhinweise gemäß Art. 13 Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) zur Erhebung und Verarbeitung von personenbezogenen Daten im Rahmen Ihrer Bewerbung. Durch die Übermittlung Ihrer Bewerbung bestätigen Sie, dass Sie die Datenschutzhinweise der TUM zur Kenntnis genommen haben.

    Контакт: д-р Хуан Агирре
    электронная почта: [email protected]
    тел .: +49 89 4140 9156
    Мюнхенский технический университет (TUM)
    Кафедра биологической визуализации (CBI)
    Ismaningerstr. 22
    81675 Мюнхен, Германия

    Веб-страницы:
    www.cbi.ei.tum.de
    www.translatum.tum.de
    www.pioneercampus.de
    https://www.facebook.com/MunichImaging
    https: //twitter.com/MunichImaging
    https://www.linkedin.com/in/munich-imaging/

    Оптоакустический датчик с механическим обучением для определения прогрессирования диабета

    Abstract

    Оценка степени тяжести диабета в первую очередь основана на подсчете клинических осложнений, чтобы эмпирически охарактеризовать заболевание.Для определения стадии заболевания, основанного на клинических осложнениях, также используется система баллов, которая может не подходить оптимально для анализа более ранних стадий развития диабета или для наблюдения за небольшими приращениями прогрессирования заболевания с высокой точностью. Мы предлагаем новый датчик, который выходит за рамки возможностей современных подходов и представляет новую концепцию оценки биомедицинских маркеров с помощью сверхширокополосного оптоакустического обнаружения. Будучи нечувствительным к рассеянию фотонов, новый датчик может детально определять оптические биомаркеры в зависимости от глубины и связывать эпидермальные и дермальные морфологические и микрососудистые особенности с состоянием диабета.Мы демонстрируем основные характеристики сенсоров на фантомах и исследуем новую концепцию восприятия, представленную в пилотном исследовании с использованием данных 86 участников (20 здоровых и 66 диабетиков) в сверхширокой оптоакустической полосе частот 120 МГц. Машинное обучение, основанное на деревьях ансамбля, было разработано и обучено под наблюдением, а затем использовалось для изучения связи данных датчиков с серьезностью заболевания, в частности, поскольку оно ассоциируется с диабетом без осложнений по сравнению с диабетической невропатией или атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием.Мы также исследовали характеристики датчика по отношению к значениям HbA1C. Предложенным методом удалось достичь статистически значимого выявления у всех различных групп пациентов. Влияние технических параметров, в частности размера области датчика и временного окна оптоакустических сигналов, используемых при обучении данных, также было исследовано при измерениях с фантомов и людей. Мы обсуждаем, как оптоакустические датчики принципиально устраняют ограничения, существующие в оптическом зондировании, и, на основе возможностей машинного обучения, открывают новую главу в неинвазивном портативном зондировании для биомедицинских приложений.

    Введение

    Ожидается, что портативные датчики, измеряющие биомаркеры, указывающие на заболевание, будут играть решающую роль в здравоохранении в будущем [1-8]. Такие датчики могут использоваться для частого измерения патофизиологических или биохимических параметров на индивидуальной основе и сбора данных, указывающих на стадию заболевания, прогрессирование, эффективность вмешательств или изменения образа жизни. Растущая важность таких биомедицинских датчиков подчеркивается растущими исследованиями технологий, подходящих для биомедицинских измерений [7], и соответствующим выходом на рынок носимых или портативных устройств, которые нацелены на получение распространенных биомедицинских показаний и, возможно, на домашнюю медицинскую диагностику или мониторинг лечения.

    Существуют различные классы биомедицинских датчиков, предназначенных для портативного или носимого использования. Датчики движения получили широкое коммерческое распространение и используют комбинацию акселерометров и высотомеров для измерения такой информации, как пройденные шаги, пройденные этажи и качество сна. Эти датчики широко используются в смартфонах и носимых устройствах, таких как Fitbit, Apple Watch или сопутствующие товары. Однако данные об активности, собранные этими устройствами, имеют лишь косвенное клиническое значение.Носимые устройства, отслеживающие движение, могут быть интегрированы с электрофизиологическими датчиками, которые могут записывать электрокардиограммы (ЭКГ), предоставляя данные о сердечном ритме и связанных с ним нарушениях [9], [10]. Такие устройства, как приложение для ЭКГ Apple Watch или MC10 BioStamp nPoint, теперь получили разрешение FDA на сбор данных медицинского уровня с диагностическим потенциалом [11, 12]; юридическое признание, которое подчеркивает быстрое движение к проактивному здравоохранению.

    Несмотря на успешную коммерциализацию, датчики движения и ЭКГ предлагают ограниченную биомедицинскую информацию, в основном связанную с активностью, режимом сна или сердечной функцией.Чтобы расширить возможности портативной оценки биомаркеров заболеваний, наблюдается значительный рост исследований, связанных с биохимическими сенсорами, то есть устройствами, которые косвенно отслеживают химические изменения в тканях, обычно путем отбора биомаркеров во внесосудистых биожидкостях [13]. Аналиты, такие как малые ионы, сахар, стероиды и мелкие белки, были исследованы в различных биожидкостях, включая кожную интерстициальную жидкость (ISF), пот, слюну и слезы. Перспективной целью для неинвазивного зондирования с использованием носимых биохимических датчиков является пот, возможно, стимулированный электрически или химически для достижения постоянной скорости потока.По сравнению с другими биожидкостями, концентрации низкомолекулярных аналитов в ISF, по-видимому, лучше коррелируют с соответствующими значениями в крови [14-18]. Тем не менее, опасения по поводу загрязнения биожидкости, низкой или переменной концентрации аналита и точности, с которой концентрации аналита в биожидкости соотносятся с таковыми аналитов в крови, до сих пор ограничивали широкое применение биохимического зондирования. Носимые биохимические датчики, контролирующие уровень глюкозы в ISF, являются примерами, добившимися коммерческого успеха.Однако общепризнано, что наблюдения за глюкозой в ISF являются только ориентировочными и должны подтверждаться измерениями в крови [7]. Дополнительным ограничением является то, что для надежного отбора проб ISF по-прежнему требуется введение игл и катетеров в кожу, что делает измерение инвазивным. Более того, существует внутреннее запаздывание между концентрациями аналита в ISF по сравнению с кровью.

    Другой класс неинвазивного зондирования основан на оптических датчиках. Оптические измерения уникальны тем, что они производят отбор молекул неинвазивным способом, регистрируя изменение световых свойств различными молекулами или тканевыми структурами через поверхность кожи, т.е.е. без игл. Некоторые портативные или носимые устройства теперь интегрируют измерения сердечного ритма на основе освещения ткани зеленым светом. Поскольку гемоглобин поглощает зеленый свет, вариации интенсивности отраженного света связаны с пульсацией крови и используются для расчета частоты сердечных сокращений. Хотя эти измерения не совсем точны, непрерывный сбор данных сердечного ритма позволяет этим устройствам, возможно, предупреждать пользователя о нарушениях. Следуя примеру пульсоксиметра, некоторые носимые устройства также позволяют измерять сатурацию артериальной крови кислородом [19].Тем не менее, большая проблема оптических датчиков связана с рассеянием фотонов в ткани, которое снижает точность собираемых физиологических данных и затрудняет измерения сосудистых или морфологических характеристик. Следовательно, в то время как оптические считывания предлагают безопасные и неинвазивные измерения патофизиологических и, возможно, биохимических параметров, рассеяние фотонов снижает производительность и ограничивает широкое применение таких датчиков в медицинских измерениях.

    Стремясь создать портативный датчик, который может выйти за рамки современного уровня техники, мы предлагаем здесь оптоакустический датчик, который сохраняет неинвазивный характер оптических датчиков, решая при этом их ограничения, в частности их чувствительность к рассеянию фотонов.В частности, мы разработали оптоакустическое зондирование со сверхшироким диапазоном (UWB), которое неинвазивно обнаруживает оптический контраст, воспринимая ультразвуковые волны, генерируемые в ответ на поглощение света тканевыми структурами [20, 21]. Оптоакустика СШП обладает двумя важными новаторскими функциями по сравнению с оптическими датчиками. Во-первых, оптоакустическое зондирование имеет низкую чувствительность к рассеянию фотонов, поэтому источники поглощения могут быть точно обнаружены и количественно определены со значительно более высокой точностью по сравнению с оптическим зондированием.Во-вторых, использование СШП-зондирования позволяет детально определять оптический контраст как функцию глубины. В отличие от оптических датчиков, которые предлагают одно измерение на точку, оптоакустический датчик СШП предлагает сотни измерений оптического контраста по глубине. В прошлом оптоакустическое зондирование рассматривалось как термометр [22] или неинвазивное зондирование глюкозы с использованием только поверхностных измерений в среднем ИК-диапазоне спектра [23], ни в одном из которых не используются две вышеупомянутые критические особенности оптоакустического зондирования СШП.Здесь мы вводим обнаружение СШП как средство оценки информации, связанной с глубиной, в частности, функций записи, которые относятся к морфологии кожи и плотности микрососудов на разной глубине, а также к распределению сосудов по размерам. Этот тип датчика устраняет разрыв между оптическим зондированием и передовыми методами визуализации, предлагая одномерную информацию по глубине кожи. Таким образом, он использует кожу в качестве диагностического окна для прогрессирования диабета.

    В частности, мы выдвинули гипотезу, что одномерное измерение оптических характеристик кожи с помощью оптоакустического обнаружения СШП приведет к новому классу определения прогрессирования диабета, полезному для его классификации.Новый датчик заметно отличается от концепции определения глюкозы, поскольку он предлагает прямое системное измерение прогрессирования заболевания путем количественной оценки воздействия заболевания на микрососудистую систему; используется здесь в качестве нового биомаркера диабета, не содержащего метки. Напротив, датчик глюкозы определяет уровень глюкозы в крови во время измерения, а не системные эффекты заболевания. Наша гипотеза основана на данных нескольких клинических исследований, которые показали, что состояние микрососудов дермы отражает тяжесть диабета, начиная с раннего развития болезни [24, 25].Однако в предыдущих исследованиях эти наблюдения проводились с использованием гистологического анализа образцов биопсии. Хотя гистология предлагает точные измерения состояния микрососудов, она не подходит для частых и продольных измерений из-за инвазивного характера и требуемых трудоемких анализов. Напротив, неинвазивное зондирование микрососудистой структуры кожи было бы весьма предпочтительным. Еще одним важным преимуществом нашей гипотезы является то, что на сегодняшний день не существует другого безметочного метода, который, как было показано, был способен определять диаметры сосудов от 5 мкм в более мелких областях до 100 мкм в глубоких слоях дермы, т.е.е. на глубине 1-2 мм и более [26]. По этой причине использование кожи в качестве окна для развития диабета до сих пор не рассматривалось.

    Эта разработка направлена ​​на удовлетворение потребности в мониторинге диабета. Диабет – это хроническое нарушение обмена веществ, которое перерастает в глобальную эпидемию [27] и считается главной угрозой для здоровья человека в 21, , годах. Сенсоры глюкозы в настоящее время необходимы более чем 400 миллионам человек, затронутым этим заболеванием, однако мониторинг глюкозы помогает в ежедневном ведении болезни и регулировании уровня инсулина в крови [28], но не в понимании статуса и прогрессирования заболевания.Возможность мониторинга прогрессирования диабета распространяемым и портативным образом имеет решающее значение для эффективного управления такими большими пулами пациентов и может иметь фундаментальное значение для стратегий профилактики, мотивации изменения образа жизни или для мониторинга эффективности терапевтических вмешательств. Для диагностики диабета можно использовать традиционные медицинские тесты, такие как измерение уровня глюкозы в крови натощак [29] или анализ гликированного гемоглобина (HbA1c), но они инвазивны, трудоемки и не подходят для мониторинга прогрессирования заболевания [30, 31], особенно после вмешательств по регуляции инсулина. Мы предполагаем, что частое обнаружение биомаркеров диабета, представляющих системные эффекты и прогрессирование заболевания, может улучшить оценку тяжести заболевания, которая теперь косвенно оценивается по основным сопутствующим событиям, таким как невропатия, слепота, сердечная недостаточность, инсульт, депрессия и когнитивная дисфункция [24]. .

    Новый датчик (рис. 1a), представленный здесь, работает с ультразвуковым обнаружением в диапазоне 10–120 МГц ( , см. Методы ), для точного зависимого от глубины обнаружения сосудистой сети кожи, которая может достигать различения слоя менее 10 микрон. покрывая весь эпидермальный и дермальный слои кожи.Благодаря использованию сверхширокого диапазона, датчик дополнительно собирает информацию от кровеносных (микро) сосудов в диапазоне диаметров от менее 10 микрон до 150 микрон, при этом более мелкие сосуды дают контраст на более высоких ультразвуковых частотах, в то время как более крупные сосуды представлены более низкие частоты. Сенсорное устройство состояло из двухволоконного осветителя, использующего импульсы длительностью 2 нс, 532 нм с частотой повторения 1 кГц. Детектирование было основано на единственном кристаллическом детекторе ниобата лития LiNBO3 со сверхширокой полосой пропускания ( , см. Методы ).Датчик был установлен на систему растрового сканирования (рис. 1д) по двум причинам. Во-первых, такая компоновка позволила нам исследовать влияние эффективной зоны зондирования на данные, собранные путем интеграции данных датчиков из разных полей зрения. Во-вторых, использование растрового сканирования позволило нам собрать данные, подходящие для сверхширокополосной оптоакустической мезоскопии с растровым сканированием (UB-RSOM) [32, 33], так что данные одномерных датчиков можно было коррелировать со структурами кожи, обнаруженными с помощью трехкомпонентной системы. размерные оптоакустические изображения, как показано на рис.1б, полученный от здорового добровольца. Оптоакустический сигнал собирается с течением времени, причем более длительное время соответствует сигналам, исходящим из более глубоких слоев ткани. На рис. 1c показан необработанный сигнал, полученный датчиком, соответствующий рис. 1b. Выбирая разные временные ворота (цветные полосы; рис. 1c), можно исследовать разные слои кожи.

    Рис. 1.

    Оптико-акустический датчик с механическим обучением. (а) Датчик размещается на коже и одновременно излучает свет в ткани и собирает генерируемые акустические сигналы, исходящие с разной глубины.(b) Изображение, реконструированное с помощью трехмерной растровой оптоакустической мезоскопии (RSOM), где мелкие вены доминируют в области эпидермиса (соответствующие воротам 1), а крупные вены присутствуют в дерме (ворота 2 и 3). Ворота 2 обозначают первую часть дермы, а ворота 3 соответствуют более глубоким областям. (c) Необработанный сигнал, полученный с помощью оптоакустического датчика, в зависимости от времени, где 3 строба показаны разными цветами. (d) Схема, показывающая место на голени пациентов, где изображения записываются нашей собственной сенсорной системой.Полученные данные временного ряда преобразуются в сигналы датчиков посредством интегрирования в пространственных окнах размером × × × , как показано на (e). (f) Для каждого пациента генерируется несколько сигналов датчиков. Сигналы датчиков от всех пациентов составляют набор данных. Набор данных аннотируется с точки зрения диабетического статуса с использованием истории болезни пациентов. Машинное обучение, основанное на собранных деревьях ансамбля, затем выполняется под контролем для создания прогнозов о диабетическом статусе с учетом сигнала оптоакустического датчика 1D.

    Несмотря на визуальный анализ необработанных данных на рис. 1c, особая проблема при анализе данных оптоакустического зондирования и проверке наших гипотез связана с богатым информационным содержанием, содержащимся в необработанных сигналах оптоакустических датчиков с временным разрешением (рис. 1c), которые предлагают многократные измерения по глубине. Эта производительность резко контрастирует с данными одноточечного оптического датчика, которые дают только одно пространственное измерение на точку. Чтобы обработать это богатое информационное содержание оптоакустического зондирования и связать его с состоянием диабета, мы использовали методологию машинного обучения (рис.1е). Машинное обучение (ML) хорошо подходит для этой задачи по следующим причинам. Необработанные данные с одноточечного датчика содержат до тысячи моментов времени, которые не могут быть напрямую интерпретированы человеком-наблюдателем (см. Дополнительный рис. 1). Машинное обучение отлично подходит для выявления корреляций (между данными и метками), которые в противном случае слишком сложны для человеческого наблюдателя [34], а также для создания гипотез и эффективных детерминированных инструментов для анализа данных. И наоборот, ML обычно применяется к аналогичным потокам данных, например, полученным из ЭЭГ или ЭКГ [35, 36] [37].Алгоритм машинного обучения, разработанный здесь, состоял из каскада неконтролируемого обучения, основанного на анализе главных компонентов (PCA), и контролируемого обучения, основанного на деревьях ансамбля [38] ( см. Методы ). Использование PCA указывает на неконтролируемое предварительное обучение, направленное в основном на смягчение неблагоприятного воздействия так называемого «проклятия размерности» [39]. Дерево ансамбля основано на механизме голосования между изученными деревьями решений, каждое из которых обучено на повторно выбранном обучающем наборе (с заменой), для достижения меньшего переобучения и лучшего обобщения для невидимых данных.После обучения система ML присвоила каждому пациенту оценку ( см. Методы ).

    Чтобы проверить наши гипотезы и общую эффективность оптоакустического зондирования с использованием машинного обучения, мы проанализировали оптоакустические измерения, полученные от группы из 86 пациентов с диабетом и здоровых добровольцев. Измерения проводились в области передней голени, расположенной на 5-10 см выше медиальной области лодыжки (рис. 1e). Мы исследовали датчик СШП в сочетании с диабетическим статусом в трех сценариях, обозначенных как случаи A, B и C.В случае Case A алгоритм ML был обучен задаче 3 классов различения между 3 группами: здоровые (метка 0), диабетики без нейропатии (метка 1) и диабетики с невропатией (метка 2). В случае B 3 группы состояли из: здоровых (метка 0), диабетиков без атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ASCVD) (метка 1) и диабетиков с ASCVD (метка 2). В случае Case C 3 группы состояли из: здоровых (метка 0), пациентов с диабетом со значениями гемоглобина A1c (HbA1c) менее 7% (метка 1) и пациентов с диабетом со значениями HbA1c выше 7.0% (метка 2). Количество пациентов, а также статистика по возрасту и полу для каждой подгруппы приведены в таблице 2 в Methods . Различительную способность датчика между 3 группами пациентов в каждом случае (A, B и C) анализировали с использованием ANOVA (дисперсионного анализа).

    Таблица 2.

    Возраст, пол и HbA1c для каждой группы пациентов.

    Чтобы оптимизировать работу датчика, модель ML была обучена для различных размеров датчиков и временных интервалов собранных данных (рис.1). Размер датчика обозначает область сканирования или, что эквивалентно, объем кожи, исследуемый датчиком. Временной шлюз относится к слою глубины, который включен в обучающий набор, выбранный с учетом сигналов из определенного временного окна. Размер датчика и временные ворота были важны для понимания влияния параметров конструкции датчика, а также оптимального анатомического участка кожи (слоя кожи) для получения информации о диабете. Размер сенсора и временные ворота были изучены для всех трех случаев A, B и C.

    Чтобы подтвердить результаты анализа ML на клинических данных, мы дополнительно провели два исследования, одно на фантомах, а другое с использованием данных измерений на людях. Для первого исследования мы сконструировали два фантома: простой фантом и сложный фантом. Фантомы изготавливали из хирургических нитей черного цвета толщиной 30 мкм (Ethicon, Inc., США). Нити погружали в водяную баню, смешанную с 1% раствором интралипида 20% (Sigma-Aldrich, США), чтобы получить слегка рассеивающую среду. Простой фантом содержал два шва для имитации низкой васкуляризации.

    Сложный фантом содержал пять фьючерсов для имитации более плотной микрососудистой сети. Фантомы были сканированы с использованием процедуры, идентичной той, которая использовалась для измерений на людях. Для второго исследования мы сравнили данные датчиков с соответствующими оптоакустическими изображениями микрососудов кожи, чтобы лучше понять основу контраста данных.

    Результаты

    Первоначальное исследование характеристик датчика было направлено на определение того, захватили ли необработанные данные датчика информацию, которая до сих пор была доступна только из оптоакустических изображений.Фантомные измерения были визуализированы как изображения (рис. 2a, b) и как исходные данные датчика (рис. 2c). Визуальный осмотр необработанных данных датчика показал, что сигналы от сложного фантома показали большие изменения интенсивности в зависимости от времени (глубины) на глубинах, соответствующих наличию швов, при этом сигналы от более простого фантома менялись меньше из-за меньшего количества швов. . Результаты показывают, что различия в контрасте, четко видимые на изображениях, также отражаются в необработанных данных датчика. Чтобы исследовать способность сенсора различать простые и сложные фантомы в зависимости от размера сенсора, мы выполнили уменьшение размерности на основе t-SNE [40], примененного к сигналам временного ряда (рис.2д-ч). Расстояние между облаками точек, соответствующими простому фантому (красный) и сложному фантому (серый), увеличивается с увеличением размера сенсора. Количественная оценка расстояния между двумя группами облаков (дополнительный рис. 2) подтверждает это визуальное наблюдение и подтверждает, что способность различать увеличивается с увеличением площади сенсора.

    Рис. 2.

    Технико-экономическое обоснование с использованием оптоакустических фантомов. На панелях (а) и (b) показаны изображения RSOM вида сверху простого фантома с двумя швами и сложного фантома с пятью швами, соответственно.Сигналы датчиков от двух фантомов показаны на (c). (d-h) показывают для датчиков разных размеров сигналы после уменьшения размерности в области t-SNE. Красные точки соответствуют четырем повторным измерениям на простом фантоме, а серые точки соответствуют двум повторным измерениям на сложном фантоме.

    Чтобы проверить, переносятся ли результаты фантомов в измерения, полученные от людей, мы дополнительно проанализировали сигналы датчиков от здоровой и диабетической кожи (рис. 3). Изображение RSOM со здоровой кожи (рис.3а) заметно более плотная сосудистая сеть, чем у диабетической кожи (рис. 3b), особенно в кожной области. Наблюдение за исходными данными сенсора (рис. 3c) показывает, что, подобно фантомным сигналам, здоровая кожа демонстрирует более сильные вариации интенсивности, чем кожа диабетика. Эти вариации более заметны на более глубоких участках кожи, что соответствует плотности сосудов на изображениях. Чтобы проверить, согласуется ли это наблюдение с гипотезой об оптоакустическом контрасте из-за снижения плотности сосудов в коже диабетиков, мы дополнительно проанализировали сигналы в частотной области (рис.3г, д). Частотный анализ необработанных временных сигналов описывает способность датчика измерять распределение размеров кровеносных сосудов, поскольку более мелкие сосуды излучают более высокие ультразвуковые (оптоакустические) частоты по сравнению с более крупными сосудами. Нормированные по интенсивности частотные профили, соответствующие сигналам на фиг. 3c, демонстрируют различные спектральные характеристики в дерме и эпидермисе между здоровой (черные кривые) и диабетической кожей (красные кривые). В обоих слоях кожи здоровая кожа демонстрирует спектр, содержащий более высокие частоты, чем кожа диабетика.Это наблюдение может быть связано с потерей более тонкой сосудистой сети у диабетика, что приводит к соответствующему снижению высокочастотного содержания при измерении сенсором.

    Рис. 3.

    Сигналы датчиков и изображения здорового добровольца, больного диабетом. Панели (a) и (b) показывают изображения проекции максимальной интенсивности (MIP) из реконструкций RSOM для здорового добровольца и пациента с диабетом, соответственно. Необработанные сигналы датчиков временного ряда от двух участников показаны на (c), где здоровый сигнал (черный) демонстрирует больший динамический диапазон, чем диабетический сигнал (красный).Панели (d) и (e) показывают сигналы в частотной области дермы и эпидермиса соответственно.

    В то время как результаты, представленные на рис. 3, иллюстрируют различия между сигналами от здоровой и диабетической кожи, такие различия становятся более тонкими и трудно различимыми по мере того, как мы наблюдали прогрессирование заболевания, то есть когда мы обследуем пациентов с разными стадиями диабета (см. Supp . Рисунок 1). Ключевая цель данного исследования не состояла в том, чтобы предоставить доказательства микрососудистых различий между здоровыми и здоровыми.диабетической кожи, но изучить, связан ли оптоакустический контраст, полученный датчиком, с болезненным состоянием. По этой причине последующий анализ данных, полученных от людей, проводился с использованием машинного обучения.

    Результаты измерений на людях в когорте представлены для четырех различных размеров сенсоров: 0,3 мм, 0,6 мм, 1,2 мм и 1,8 мм, которые представляют собой реалистичные сценарии конструкции портативного сенсора. Дополнительно учитывались три временных строба, как показано на рис. 1b, c.Первые ворота начинаются на поверхности кожи и простираются на 0,075 мкс или 0,12 мм. Для справки: эпидермис имеет среднюю толщину 0,1 мм, а слой дермы – до 2 мм [26]. Ворота 2 и 3 следуют за воротами 1 и имеют глубину 0,45 мм (0,1 мкс) каждый и покрывают верхнюю и нижнюю части дермы. Таким образом, ворота 1 соответствуют слою эпидермиса, ворота 2 соответствуют соединительным сосудам в верхней части дермы, а ворота 3 соответствуют нижнему сосудистому сплетению в более глубокой части дермы.

    На рис. 4 показана производительность предлагаемой системы для трех рассмотренных случаев. Верхний, средний и нижний ряды на рис. 4 отображают прогнозируемые оценки для случая A, случая B и случая C, соответственно, в виде столбчатых диаграмм. Черные точки показывают средние баллы для соответствующих групп пациентов, а длина вертикальных полос соответствует двойному стандартному отклонению прогнозируемых баллов. Для каждого случая столбчатые диаграммы для трех классов изображены синим, зеленым и красным цветами.На левых панелях (рис. 4a, c, e) показаны оценки по сравнению с четырьмя размерами датчиков, тогда как на правых панелях (рис. 4b, d, f) показаны оценки, когда используются разные временные ворота для датчика самого большого размера ( 1,8 мм).

    Рис. 4.

    (a) Столбчатые диаграммы показывают прогнозируемые баллы в зависимости от размера сенсора (w на рис. 1f) для различных групп пациентов (как обозначено в заголовке синим, зеленым и красным цветами) для случая A. нижняя и верхняя части гистограмм показывают соответствующее стандартное отклонение (следовательно, общая вертикальная длина равна удвоенному стандартному отклонению).Желательна возрастающая тенденция (показанная черной линией, соединяющей черные точки) в зависимости от статуса заболевания. (b) Прогнозируемые оценки по сравнению с временными воротами, где ворота 2, как видно, имеют наибольшее количество прогнозной информации. (c, d) Результаты для случая B в зависимости от размера датчика и временного интервала, соответственно. Как и в случае A, второй таймер содержит больше всего информации. (e, f) Соответствующие результаты для случая C, где второй временной вентиль снова имеет наибольшее количество информации. Дифференциация улучшается в случае C по мере увеличения размера сенсора.Количество пациентов в каждой подгруппе для каждого случая представлено в таблице 2 в разделе “Методы”.

    Для случая A (дифференциация здоровых и диабетиков без нейропатии против дифференциации с невропатией) средние баллы (черные точки на рис. 4a) увеличиваются в зависимости от наличия заболевания для всех четырех размеров сенсоров, но демонстрируют лучшую дифференциацию для датчик самой большой площади. Этот результат можно объяснить, если учесть, что большая площадь сенсора эффективно собирает больше сигнала от кожи и дает лучшее отношение сигнал / шум и более широкую выборку особенностей кожи.Производительность оценивалась количественно с помощью анализа ANOVA в виде p-значений. Значения p-анализа дисперсионного анализа для всех трех случаев и всех размеров сенсора (при использовании всего временного окна) приведены в таблице 1. Значение p 0,004 для самого большого сенсора в случае A обосновывает разумную дифференциацию.

    Таблица 1.

    Групповая дифференциация с точки зрения p-значения для 3 случаев A, B и C в зависимости от размера датчика (при использовании всех временных ворот). Самый большой датчик имеет самое низкое среднее значение p во всех трех случаях. Значения p были получены с использованием одностороннего теста ANOVA.

    Теперь, исследуя характеристики датчика в зависимости от используемого строба, мы видим, что наилучшая дифференциация была достигнута, когда использовался весь сигнал, то есть все строби. Этот результат был получен для датчика размером 1,8 мм. Когда используются независимые ворота, обнаруживается, что только ворота 2 сохраняют различие между группами пациентов, когда используются отдельно. Эти результаты предполагают, что, как и ожидалось, большая дифференцирующая способность датчика исходит от ворот 2, т.е.е. ворота, соответствующие верхнему сосудистому сплетению дермы. В этом слое представлены наиболее заметные изменения в зависимости от тяжести диабета, то есть потеря васкуляризации, связанная с прогрессированием диабета. Тем не менее, даже если кажется, что два временных строба 1 и 3 не достигают дифференциации сами по себе, наилучшее различение достигается, когда весь временной сигнал используется в качестве входных данных для алгоритма ML. Таким образом, этот результат указывает на то, что в дополнение к дермальной сосудистой сети существуют другие особенности кожи, возможно, связанные с общей морфологией и более глубокими сосудами, которые также содержат информацию о прогрессировании диабета.

    Анализ случая B (рис. 4c, d) показывает аналогичное поведение для данных оптоакустического датчика СШП. Дифференциация лучше всего подходит для большей площади сенсора и когда задействованы все временные ворота. Значения p для различения здоровых, диабетиков без ASCVD и диабетиков с ASCVD для различных областей сенсора также приведены в таблице 1. В этом случае все четыре размера сенсоров достигают p-значений ниже 0,011.

    Анализ случая C (здоровый, диабетик с HbA1c <7% и диабетик с HbA1c ≥ 7%) также следует той же тенденции, что и в случаях A и B.Случай C исследует взаимосвязь между микрососудистыми изменениями и HbA1c и указывает на два, казалось бы, независимых параметра, связанных с повреждением сосудистой системы, по сравнению с недавней историей гликирования гемоглобина. Результаты следуют тенденциям, аналогичным тенденциям для случаев B и C, то есть для всех датчиков средние значения коррелируют с болезненным состоянием, а вентиль 2 обеспечивает лучшую производительность. Как видно из значений p в таблице 1, самый большой датчик достигает наименьшего значения p. Дополнительные результаты анализа производительности приведены в дополнительном материале .

    Обсуждение

    Биомедицинские оптические датчики предлагают идеальную систему измерения, объединяя три основных преимущества. Во-первых, они предлагают прямые измерения патофизиологии тканей, поскольку они основаны на фотонах, которые непосредственно взаимодействуют с интересующими молекулами и структурами в исследуемой ткани. Это контрастирует, например, с биохимическими датчиками, которые являются инвазивными и только косвенно оценивают параметры ткани путем измерений в доступных биологических жидкостях. Во-вторых, они неинвазивны и используют безопасную энергию, поэтому подходят для частых или непрерывных измерений.Наконец, они могут быть реализованы в переносимых форматах и ​​могут измерять на нескольких участках тела. Однако основным недостатком оптических датчиков до сих пор была сложность обеспечения точных измерений из-за сложностей анализа, выполняемого с диффузными фотонами, генерируемыми сильным рассеянием фотонов в ткани. Оптоакустические датчики решают эту важную проблему за счет использования ультразвукового обнаружения оптического контраста и минимизации чувствительности измерения к рассеянию.Более того, использование СШП-обнаружения позволяет точно локализовать сигнал по глубине, предлагая информацию, никогда ранее не доступную для оптических датчиков. В этой статье мы проиллюстрируем, как СШП оптоакустические датчики могут превзойти простые измерения образа жизни, предоставляемые современными оптическими устройствами, и предоставить функции, которые могут напрямую коррелировать с заболеванием.

    В частности, мы представили сенсорную технологию, основанную на широкополосном оптоакустическом обнаружении (полоса пропускания> 100 МГц). Частотные характеристики, обусловленные оптико-акустическим зондированием кожи, охватывают несколько десятков МГц (см. Рис.3), а широкополосный датчик обеспечивает сбор достаточного количества информации. Сигналы широкого ультразвукового спектра собирают подробную зависящую от глубины информацию о морфологии кожи и микрососудистом русле, то есть параметрах, которые ранее никогда не оценивались сенсором неинвазивным способом. Следовательно, новая сенсорная технология позволила оценить особенности кожи, которые, как известно, коррелируют с прогрессированием диабета. Обработав данные с помощью машинного обучения, мы показали, что датчик идентифицирует пациентов с диабетом, а также дает хорошую корреляцию с уровнями HbA1c, а также статусом заболевания для нейропатии и ASCVD.Как правило, использование всего временного сигнала дает наиболее заметное различие между исследованными случаями. Однако было обнаружено, что наиболее полезная информация находится в глубинах, связанных с воротами 2, коррелируя с верхним сосудистым сплетением дермы. Это открытие также подтверждает использование датчика с распознаванием глубины вместо оптических или оптоакустических датчиков, которые либо обнаруживают только поверхностные сигналы, либо предлагают запись с низким разрешением деталей, связанных с глубиной.

    Есть несколько последствий, связанных с внедрением нового датчика.Прогрессирование и тяжесть диабета сегодня оценивают нечасто и обычно следует за развитием клинических симптомов поздней стадии, которые требуют диагностического теста. Наличие датчика, который может отслеживать изменения, связанные с прогрессированием диабета, меняет концепцию диагностического теста. Вместо того, чтобы диагностировать заболевание в какой-то один момент времени, частые измерения позволяют отслеживать континуум признаков, которые указывают на прогрессирование заболевания. В этой роли датчик может быть реализован в домашнем мониторинге по аналогии с сегодняшней способностью контролировать условия жизни с помощью датчиков движения и электрических датчиков.Особенно важно то, что наблюдаемые лица могут служить их собственными эталонными базовыми линиями, то есть датчик может оказаться более точным, когда относительные изменения отслеживаются как функция времени для одного и того же человека.

    Оценка морфологии микрососудов кожи на глубине до нескольких миллиметров при разрешении одного сосуда желательна, но не достижима с помощью существующих методов. Чисто оптические методы, такие как дерматоскопия, отражательная конфокальная микроскопия, двухфотонная микроскопия, лазерная доплеровская визуализация и лазерная спекл-контрастная визуализация, принципиально ограничены рассеянием фотонов и не позволяют получать изображения с высоким разрешением, превышающим несколько сотен микрометров [41-44].Оптическая когерентная томография использует так называемую «технику когерентного стробирования», чтобы преодолеть проклятие рассеяния, обеспечивая морфологические изображения кожи с разрешением, аналогичным разрешению RSOM. Однако при визуализации сосудистых сетей с использованием чувствительных к потоку методов в видимом диапазоне проникновение ограничивается глубиной ~ 400 мкм. Более того, собственные артефакты изображения в осевом направлении ставят под угрозу способность оптической когерентной томографии получать изображения поперечного сечения [45-48]. Таким образом, оптоакустические методы могут обеспечить лучшую визуализацию микрососудов по сравнению с ОКТ [50, 51].Чистые методы ультразвуковой визуализации могут проникать в ткань кожи на несколько миллиметров. Однако механизм контрастирования, основанный на отражении звука, не разрешает сосуды диаметром менее 100 микрометров, если не используется внешний контраст, что накладывает ограничения на рутинные продольные исследования у людей [49]. Во всех случаях сенсорные измерения более экономичны и эффективны по сравнению с визуализацией, особенно для обеспечения широкого распространения устройств [24, 52] [53].

    В целом, способность нового датчика предлагать показания, относящиеся к метаболическим заболеваниям, помимо современных датчиков, предлагает возможность интеграции как в условия ухода на дому, так и в местах оказания медицинской помощи.Оценка прогрессирования диабета после постановки диагноза в настоящее время основана на нечастом тестировании и оценке грубых клинических признаков, таких как сопутствующие заболевания (невропатия, нефропатия и т. Д.). В целом количество и тяжесть осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия, сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, заболевание периферических артерий или невропатия, увеличивают риск смерти и госпитализации. Адаптированный индекс тяжести диабетических осложнений (DCSI) был разработан для оценки диабета по его осложнениям, их тяжести и лабораторным данным, а также для оценки степени тяжести [54, 55].Шкала тяжести диабета (DSS) предлагает альтернативный показатель, основанный на таких параметрах, как возраст, ИМТ, продолжительность диабета, наличие микрососудистых и макрососудистых осложнений, необходимость лечения инсулином и уровни стимулированного C-пептида в кровь [56]. Новый датчик обеспечивает измерение системного эффекта диабета с использованием количественной оценки, которая может выполняться часто. Эти данные можно рассматривать как количественное измерение, дополняющее информацию, содержащуюся в DCSI или DSS, или как измерение для обеспечения более точной оценки прогрессирования в рамках используемых индексов, которые не могут быть зафиксированы развитием клинических симптомов, возникающих в более редких случаях. моменты времени.

    Пилотное исследование, представленное здесь, выявило способность датчика фиксировать прогрессирование диабета у пациентов разной степени тяжести, имеющих различные осложнения диабета, включая невропатию, ASCVD и различные уровни значений HbA1C. Следующим особенно интересным шагом будет развертывание датчика в проспективном продольном исследовании, чтобы проверить, может ли каждый наблюдаемый человек служить в качестве эталона, т.е. оценить чувствительность датчика для определения прогрессирования заболевания, когда относительные изменения регистрируются как функция времени. на одного и того же человека.Более того, мы отмечаем, что, хотя для сравнения была включена группа здоровых людей, эта группа не была сопоставима по возрасту, и здесь она показана только для обозначения исходного уровня датчика. В последующее исследование будут включены здоровые добровольцы соответствующего возраста, чтобы лучше оценить чувствительность датчика к микроваскулярным изменениям, связанным с заболеванием, по сравнению с возрастными. Еще одним важным шагом в будущем станет изучение характеристик датчика в зависимости от количества длин волн, используемых для освещения ткани, что является относительно простым обновлением аппаратного обеспечения.Еще одна цель на будущее – включение другой медицинской информации в алгоритм машинного обучения, например демографической информации (такой как возраст и пол), антропометрических измерений (таких как вес, ИМТ и соотношение талии и бедер), а также клинических или лабораторных измерений. . Кроме того, в этой работе мы решили измерить кожу нижней конечности, опираясь на большое количество исследований оптических датчиков, указывающих на микрососудистые нарушения кожи в этой области. Тем не менее, оптимизация места измерения – это тема для дальнейшего изучения в будущих исследованиях.

    Следует отметить, что, хотя некоторые компоненты оптоакустической системы могут быть миниатюризированы, мы полагаем, что предлагаемый датчик действительно может быть разработан для использования в носимых целях. Ультразвуковой преобразователь имеет очень маленький форм-фактор и может быть легко прикреплен к коже при ношении. Остальные компоненты (лазер, оптика, электроника, блоки питания) размещены вдали от датчика, и для их соединения с датчиком требуется только оптическое волокно и коаксиальный кабель.Более того, такие компоненты могут иметь малый форм-фактор. Следовательно, хотя сделать систему беспроводным носимым устройством может быть непросто, ее можно точно спроектировать так, чтобы ее можно было носить для исследований, связанных с любым видом деятельности. В частности, ультразвуковой преобразователь, используемый в бумаге, изготавливается длиной 20 мм и высотой 7 мм. Кроме того, мы продемонстрировали, что непрерывный диодный лазер с перегрузкой может использоваться для выполнения сверхширокополосной оптоакустической визуализации микрососудов кожи человека [57].Такие лазеры вместе с управляющей электроникой доступны в очень маленьком форм-факторе. Что касается электроники для сбора данных, существуют достаточно маленькие аналого-цифровые преобразователи с соответствующей частотой дискретизации, которые можно подключать к мобильным устройствам.

    В заключение, пилотное исследование представило новую концепцию сенсора и продемонстрировало его способность использовать особенности кожи и микрососудов для выявления системных эффектов диабета. Этот инструмент предназначен для широкого использования для частого и портативного мониторинга прогрессирования диабета и эффективности возможных вмешательств.Мы ожидаем, что оптоакустическая технология приведет к новой парадигме в биомедицинских портативных датчиках, найдя широкое применение при метаболических и сердечно-сосудистых заболеваниях.

    Методы

    Создание и маркировка данных датчика

    Оптоакустические сигналы регистрируются на сетке 533 × 135 в плоскости x y , с размерами шага сканирования Δ x = 7,5 мкм и Δ y = 15 мкм, что дает общую площадь сканирования 4 мм × 2 мм. Данные временных рядов, полученные в каждом месте, содержат не менее 1000 точек данных (фактическое количество немного менялось в ходе проекта; соответственно, все измерения временных рядов были обрезаны до первых 1000 точек).Для каждого измерения мы автоматически находили приблизительное начальное положение кожи, используя необработанные данные. Сигнал перед положением кожи был установлен на ноль (поскольку он содержит шум и отражение), и первые 200 нулевых значений также отбрасывались во всех случаях. При частоте дискретизации 1 ГГц и номинальной скорости звука 1540 м / с в биологической ткани оставшиеся 800 точек данных соответствуют 0,81 мкс или, что эквивалентно, 1,23 мм.

    В работе предлагается применение оптико-акустических датчиков для диагностики диабета.Сигналы датчиков моделировались на основе измерений сканирования временного ряда путем интегрирования измерений временного ряда (состоящих из 800 точек, как объяснено выше) с пространственными окнами × × × , как показано на рис. 1e. Четыре различных размера сенсора: w = 0,3 мм, 0,6 мм, 1,2 мм и 1,8 мм. Для каждого w окно сдвигалось по горизонтали и вертикали с шагом 0,2, и для каждого положения окна датчика генерировался сигнал датчика. Учитывая общий размер сканирования 2 мм × 4 мм и сдвиг окна 0.2 мм, максимальный размер сенсора был установлен на 1,8 мм. С этими конфигурациями и с учетом двух местоположений изображения на человека, в общей сложности было получено 420, 304, 160 и 52 сигнала датчиков на человека для датчиков размером 0,3 мм, 0,6 мм, 1,2 мм и 1,8 мм соответственно.

    Каждый сигнал датчика был помечен с использованием истории болезни соответствующего пациента. Соответственно, в этой работе были сформулированы и изучены три задачи классификации, обозначенные как случаи A, B и C (количество пациентов в каждой группе см. В таблице 2 в разделе «Методы»).

    Случай A – [Метка 0: здоровый] против [Метка 1: диабетик без невропатии] против [Метка 2: диабетик с невропатией]

    В этом случае первая группа состоит из здоровых добровольцев. Вторая и третья группы состоят из пациентов с диабетом с и без диабетической нейропатии соответственно.

    Случай B – [Метка 0: здоровый] vs [Метка 1: диабетик без ASCVD] vs [Метка 2: диабетик с ASCVD]

    Как и в случае A, в этом случае учитывается наличие или отсутствие атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ASCVD) ).

    Случай C – [Метка 0: здоровый] против [Метка 1: диабетик с HbA1C <7,0%] против [Метка 2: диабетик с HbA1C ≥ 7,0%]

    В этом случае мы создали три класса проблема классификации путем разделения пациентов на три группы на основе их значений гемоглобина A1c (HbA1c). HbA1c обозначает процент гликированного гемоглобина и является наиболее важным показателем хронической гликемии [58]. У здорового человека без диабета или нарушения толерантности к глюкозе в анамнезе значение Hbac1 меньше 5.7% [59]. Аномально высокие значения HbA1c при диабете указывают на плохой контроль уровня глюкозы в крови.

    Рабочий процесс машинного обучения

    Сначала мы опишем обозначения, используемые здесь для описания данных. Пусть будет вектор размером 1 × D , представляющий j th интегрированный сигнал датчика, полученный от объекта номер i . Для каждого объекта j находится в диапазоне от 1 до J , где J определяется размером сканирования и размером окна интеграции w (как описано выше). D – длина сигнала датчика со значением 810, что соответствует 0,81 мкс или, что эквивалентно, 1,24 мм. Кроме того, пусть Y i будет категориальной переменной, обозначающей диагностическую метку для объекта i . Метки принимают значения 0, 1 или 2, как определено выше для 3 случаев.

    Цель состоит в том, чтобы разработать алгоритм машинного обучения, который принимает в качестве входных данных и генерирует прогноз истинного класса Y i .Предлагаемый конвейер машинного обучения изображен на рис. 5. Было исследовано несколько алгоритмов машинного обучения с предварительной обработкой данных датчиков и без нее, а также с использованием глубоких или классических классификаторов. Было замечено, что деревья решений, агрегированные бутстрапом (упакованные) [38], которым предшествует анализ главных компонентов (PCA) [39], дают наилучшие результаты.

    Рисунок 5.

    Конвейер машинного обучения, состоящий из неконтролируемого компонента (PCA) и контролируемого компонента (упакованные деревья ансамблей). Набор данных получается из результатов сканирования, а метки извлекаются из истории болезни.Вычисление матрицы PCA, а также обучение ансамбля деревьев выполняется только на обучающей выборке. Перекрестная проверка без исключения (LOOCV) выполняется путем повторения процесса обучения и оценки для всех пациентов и добровольцев. Для каждого человека в тестовом наборе прогнозы рассчитываются для обученного ансамбля деревьев по всем сигналам датчиков. Среднее значение этих прогнозов, называемое прогнозируемой оценкой, дает окончательное значение прогноза для данного человека.

    Комбинация PCA и упакованных деревьев ансамблей представляет собой форму подхода к полу-контролируемому обучению, где PCA используется для уменьшения размерности в режиме обучения без учителя, а дерево ансамбля для последующей классификации (обучение с учителем). Такие комбинации действительно очень распространены и использовались во многих приложениях [60-62]. PCA удаляет избыточность в данных и, следовательно, улучшает производительность последующего модуля классификации за счет уменьшения негативного воздействия так называемого «Проклятия размерности».Хотя глубокое обучение обычно направлено на уменьшение или устранение необходимости в предварительной обработке путем прямого изучения полезных представлений, его применение часто требует больших наборов данных. Трансферное обучение также требует наличия больших наборов данных аналогичного характера. Однако для наших данных такие условия не выполняются. Действительно, использование PCA для повышения производительности глубокого обучения также является обычной практикой. Даже сегодня PCA используется вместе с глубоким обучением для повышения производительности [63–65].

    Модель дерева решений была реализована с использованием функции MATLAB TreeBagger.Наш конкретный подход заключается в следующем. Цель системы машинного обучения – создать прогнозную оценку для каждого пациента. Оценка прогноза – это действительное число от 0 до 2, которое в идеале должно совпадать с меткой, связанной с данным пациентом. Мы генерируем эту оценку для предмета i следующим образом.

    Во-первых, для обучающего набора T i (состоящего из объединенных данных всех субъектов, кроме объекта и ) все сигналы датчиков складываются в матрицу дизайна.PCA выполняется на этой матрице, и первые 15 компонентов сохраняются. Векторы PCA были нормализованы к их соответствующим первым компонентам. Матрица PCA, найденная из обучающего набора T i , обозначена U i . Матрица U i применяется ко всем выборкам в обучающих и оценочных наборах (где оценочный набор состоит из всех сигналов датчиков от объекта i ).Обратите внимание, что, вычисляя матрицу PCA только на основе обучающего набора, мы избегаем любого риска переобучения.

    Затем упакованное дерево ансамбля обучается на векторах в T i . Ансамбль состоит из 100 деревьев с минимальным размером листа, равным количеству образцов в T i , разделенных на 30. Очень маленький минимальный размер листа приводит к переобучению, а очень большой – к смещению. . Никакое увеличение данных не использовалось во время фазы обучения или оценки.

    В конце концов, чтобы получить прогнозную оценку для пациента i , та же матрица PCA U i (полученная из обучающего набора) применяется к сигналам датчиков пациента i , то есть. Выходные строки этого матричного умножения затем нормализуются по первому компоненту, и результат подается в ансамблевое дерево для прогнозирования. Прогнозируемая оценка затем генерируется как среднее значение прогнозов по всем s. Обратите внимание, что усреднение прогнозов модели для различных входных данных (здесь, сигналов датчиков), извлеченных из заданной тестовой выборки (здесь, пациента), является обычной практикой.Примером такого подхода является увеличение во время тестирования (TTA), где одна модель используется для прогнозирования меток по разным расширенным версиям одного и того же изображения для получения окончательного прогноза.

    Производительность алгоритма оценивалась для каждого временного строба, устанавливая для сигнала вне временного строба значение 0. Затем деревья обучались с использованием этих усеченных сигналов. Матрица U i также использовалась для оценки отдельных временных ворот.

    Оценка предложенного алгоритма была проведена с использованием перекрестной проверки с исключением по одному (LOOCV), как показано на рис.5. То есть из N пациентов N -1 используется для обучения и 1 используется для тестирования. Таким образом, алгоритм тестируется на основе данных пациентов, которые он не видел во время обучения. Таким образом снижается риск переобучения. Использование LOOCV для перекрестной проверки и тестирования алгоритмов машинного обучения особенно актуально, когда набор данных невелик, как в нашей работе.

    Клиническая визуализация

    В этом исследовании приняли участие 21 здоровый доброволец и 71 пациент с диабетом в анамнезе.Пациенты были набраны для этого одноцентрового исследования в Диабетическом центре Мюнхена. Все пациенты и здоровые добровольцы подписали информированное согласие, одобренное местными комитетами по этике Helmholtz Zentrum München, а также Техническим университетом Мюнхена.

    Субъектов поместили в комнату с нормальной температурой (23 ° C) и измеряли в положении лежа на спине. Каждого пациента сканировали с помощью системы RSOM [32, 33], как показано на рис. 1, в двух положениях в дистальной области претибиальной области обеих нижних конечностей.Эти позиции были выбраны как репрезентативные для микрососудов кожи, поскольку кожа нижних конечностей часто подвержена влиянию естественного течения диабета. Кроме того, это место для визуализации способствовало комфорту пациента и уменьшению артефактов движения во время визуализации. Каждое измерение длилось около 70-80 секунд. Измерения проводились в течение одного года с июня 2017 года по июнь 2018 года.

    Данные 6 пациентов были исключены из этого исследования из-за плохого качества реконструкций, вызванного чрезмерным движением во время визуализации.Количество движения было количественно определено с использованием собственного алгоритма, который измеряет кривизну реконструированной поверхности кожи как индикатор движения [66]. Следовательно, данные от 20 добровольцев (7 мужчин, 13 женщин, возраст 30 ± 9 лет) и 66 пациентов (43 мужчины, 23 женщины, возраст 66 ± 15 лет) были объединены в набор данных сигналов датчиков. Дополнительная статистика по всем подгруппам пациентов представлена ​​ниже в таблице 2.

    HbA1c пациентов с диабетом в среднем составлял ~ 7,07% (средние значения HbA1c для различных групп пациентов можно найти в таблице 2).Около одной трети пациентов были квалифицированы как пациенты с ASCVD. У таких пациентов была ишемическая болезнь сердца, болезнь сонной артерии или заболевание периферических артерий. У пациентов с заболеванием периферических артерий выявлен клинически значимый стеноз, обнаруженный с помощью ультразвуковых допплеровских измерений. Всем этим пациентам была сделана реваскуляризация. У остальных пациентов с ASCVD (ишемическая болезнь сердца и болезнь сонной артерии) было сердечно-сосудистое событие.

    Две трети пациентов имели невропатию, при этом ее наличие оценивалось на основании шкалы симптомов нейропатии (NSS) и шкалы невропатической инвалидности (NDS).Эти баллы были выбраны из-за простоты оценки для всех пациентов.

    Оценка эффективности

    Для каждого предмета была получена прогнозируемая оценка p i , как описано выше. Односторонний дисперсионный анализ (ANOVA) был использован для количественной оценки различий между тремя группами. ANOVA – это проверка гипотезы, в которой нулевая гипотеза утверждает, что данные (здесь, баллы) получены от одной и той же популяции [67]. ANOVA вычисляет одно значение p для всех 3 групп.Меньшее значение p указывает на более высокую уверенность в том, что оценки статистически различаются между 3 группами.

    Доступность данных

    Данные доступны у авторов по запросу.

    Дополнительный материал

    Дополнительный рисунок 1. Сигнал датчика

    в зависимости от прогрессирования заболевания. Панели (a-d) изображают изображения MIP RSOM, соответственно, для здорового добровольца, пациента с диабетом без заболевания, пациента с диабетом с нейропатией и пациента с диабетом с ASCVD. Панель (e) показывает сигналы датчиков временного ряда для четырех участников.

    На рис. 3 мы показали образцы сигналов от здоровой и диабетической кожи, мы сравнили их с изображениями RSOM. В Supp. На рис. 1 показаны сигналы и соответствующие изображения RSOM в зависимости от прогрессирования заболевания. Сосудистая сеть становится более разреженной по мере прогрессирования заболевания в верхнем ряду. Однако различия между сигналами от четырех групп болезней, показанными в Supp. Рис. 1e не поддается методам, основанным на простых показателях, таких как интенсивность. Следовательно, для решения задачи дифференциации сигналов и определения стадии заболевания требуются методы, основанные на данных, основанные на машинном обучении.По мере прогрессирования болезни дифференциация сигналов усложняется, что вызывает необходимость в алгоритмах машинного обучения для выполнения этой задачи.

    Дополнительный рисунок 2.

    Расстояние между облаком точек простого фантома и облаком точек сложного фантома в пространстве t-SNE (серые и красные точки на рисунке 2 соответственно) в зависимости от размера датчика.

    Доп. На рис. 2 представлено расстояние между облаками точек t-SNE простых и сложных фантомов. Для двух групп точек. Расстояние между облаками точек увеличивается с размером сенсора; предлагая лучшую дифференцируемость для более крупных датчиков.Это наблюдение дополнительно подтверждается клиническими данными.

    Нормализованное расстояние между наборами двумерных точек A и B обозначается d (A, B) и определяется как: где f (A, B) – среднее расстояние между точкой в ​​ A от всех точек в B :

    Для полноты картины мы также приводим здесь кривые ROC для обученных классификаторов. Обратите внимание, что, поскольку у нас есть проблема с тремя классами, кривые ROC генерируются по принципу «один против покоя»: один раз для здоровья и отдыха (отдельно для каждого из трех случаев) и один раз для диабета с заболеванием и отдыха.Кривые ROC для первого и более поздних случаев представлены в Приложении. Рис. 3 соответственно. Соответствующие значения площади под кривой (AUC) представлены в Приложении. Таблица 1.

    Дополнительный рисунок 3. Кривые характеристики оператора приемника (ROC)

    представлены для обученных классификаторов как чувствительность в зависимости от специфичности 1. Три верхние панели (a, b, c) соответствуют случаям A, B и C, соответственно, для задачи бинарной классификации здоровых и отдыхающих (включая диабет с заболеванием и без него).Кривые ROC показаны для датчиков разных размеров, как указано в легенде на панели a. Панели d, e и f показывают ROC-кривые для задачи бинарной классификации диабета с заболеванием по сравнению с отдыхом (здоровый и диабет без заболевания).

    Доп. Таблица 1.

    Значения площади под кривой (AUC), полученные для кривых ROC, представленных в Приложении. Рис. 3. В таблице (а) представлены результаты для здоровых по сравнению с отдыхом, а в таблице (b) представлены результаты для «диабета с заболеваниями» по сравнению с отдыхом.

    Благодарности

    Этот проект получил финансирование от Европейского исследовательского совета (ERC) в рамках программы исследований и инноваций Европейского Союза Horizon 2020 в рамках грантового соглашения № 694968 (PREMSOT) и от Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Германия [Gottfried Wilhelm Leibniz Приз 2013; NT 3 / 10-1].Кроме того, мы благодарим Людвига Энглерта из IBMI за его помощь в получении измерений.

    Сноски

    • J.A. Разработал систему визуализации, спроектировал эксперименты, провел эксперименты, предоставил концептуальные данные и помогал в разработке алгоритма машинного обучения.

    • M.O. Разработал систему визуализации, спланировал эксперименты, провел эксперименты и предоставил концептуальные данные.

    • А.K. Набирал пациентов, проводил эксперименты и вносил концептуальный вклад.

    • H.H. Провел эксперименты и предоставил код оценки качества.

    • Н.Ф. Набирал пациентов, проводил эксперименты и вносил концептуальный вклад.

    • J.L. Провел эксперименты.

    • М.К. Набрал пациентов и предоставил концептуальный вклад.

    • H.E. Набрал пациентов и предоставил концептуальный вклад.

    • A.Z. Предоставлен концептуальный ввод.

    • М.Ф. Помогал и способствовал проведению экспериментов и измерений, вносил концептуальный вклад и набирал группы пациентов.

    • В.Н. Предоставил концептуальный вклад, разработал эксперименты, руководил исследованием и руководил им, а также написал статью.

    Группа фотоакустической визуализации


    ПРИБОР
    [Системы фотоакустической визуализации] [Фотоакустико-фототермический зонд] [Система возбуждения лазерного диода]

    Введение

    Наша деятельность включает разработку новых фотоакустических приборов для обнаружения и возбуждения.Первый включает разработку ряда трехмерных многоволновых фотоакустических сканеров для неинвазивной визуализации тканей с высоким разрешением на коротком расстоянии. Кроме того, миниатюрные фотоакустико-фототермические зонды для минимально инвазивного использования, такие как введение через биопсийную иглу или эндоскоп, а также инструменты обнаружения, портативные недорогие многоволновые системы возбуждения лазерных диодов для клинического использования разрабатываются в качестве альтернативы существующим лазерным системам на основе OPO.

    Планарный фотоакустический сканер обратного режима

    Полностью оптический многоволновой фотоакустический сканер был разработан для получения трехмерных изображений с близкого расстояния (<1 см) с высоким разрешением (10–100 мкм).Приложения включают визуализацию структурных и функциональных аномалий в микроциркуляторном русле, таких как характерные для опухолей или повреждения мягких тканей, такие как ожоги или язвы. Система включает настраиваемую (410-2100 нм) лазерную систему с оптоволоконным соединением, которая обеспечивает оптические импульсы 10 нс для генерации фотоакустических сигналов, и прозрачный плоский ультразвуковой датчик на полимерной пленке Фабри Перо (FP) для их обнаружения. Датчик помещается в акустический контакт с поверхностью ткани-мишени, через которую проходят лазерные импульсы возбуждения, а результирующие фотоакустические сигналы записываются в различных точках на поверхности датчика.Исходя из времени поступления сигналов и зная скорость звука, можно затем восстановить трехмерное изображение структуры ткани, основанное на распределении поглощенной оптической энергии. Этот тип приборов формирования изображений имеет несколько важных преимуществ по сравнению с обычными фотоакустическими системами обнаружения на основе пьезоэлектрических элементов. Во-первых, система работает в «обратном режиме». То есть фотоакустические сигналы могут быть обнаружены с одной и той же стороны и над той же областью поверхности ткани, которая облучается возбуждающим светом, что является следствием прозрачности датчика.Это особенно важно для визуализации поверхностных анатомических особенностей, таких как кровеносные сосуды в коже, где было бы проблематично направить лазерный луч возбуждения вокруг массива непрозрачных пьезоэлектрических приемников. Во-вторых, концепция обеспечивает отличные акустические характеристики с однородными широкополосными частотными характеристиками (по крайней мере до 30 МГц) и чувствительностью широкополосного обнаружения (<0,1 кПа эквивалентного давления шума), сравнимой с пьезоэлектрическими приемниками из ПВДФ, но с гораздо меньшими размерами «элементов» (< 50 мкм) и «межэлементные» расстояния - последнее является следствием оптически адресуемой природы датчика, которая, в принципе, обеспечивает пространственную дискретизацию падающего акустического поля, ограниченную почти оптической дифракцией.Эти атрибуты делают прибор подходящим для приложений визуализации тканей с высоким разрешением (10–100 мкм) - щелкните здесь, чтобы увидеть примеры некоторых изображений, полученных с помощью системы. Ниже приводится более подробная информация о конструкции головки датчика FP, системе оптического сканирования, используемой для ее исследования, и характеристиках прибора.

    Принципы работы: Сенсорная головка FP, показанная на рис. 1, содержит клиновидную прозрачную полимерную подложку, на которую в вакууме нанесена многослойная чувствительная структура.Он состоит из прокладки из полимерной пленки из парилена (обычно 10-50 мкм, в зависимости от требуемой акустической полосы), зажатой между двумя дихроичными диэлектрическими зеркалами. Они спроектированы так, чтобы иметь высокую отражательную способность (> 95%) в диапазоне 1500-1700 нм, таким образом образуя высококачественный резонатор Фабри Перо в этом диапазоне длин волн, но с высокой пропускающей способностью в диапазоне 600-1200 нм. Последний позволяет лазерным импульсам возбуждения от OPO в окне ближнего инфракрасного (NIR), где биологические ткани относительно прозрачны, передаваться через головку датчика в ткань (рис. 2).Фотоакустические сигналы, генерируемые поглощением лазерной энергии, распространяются обратно к поверхности, где они модулируют оптическую толщину полимерной пленки и, таким образом, отражательную способность чувствительной структуры на длине волны 1500-1700 нм.

    (а)

    (б)

    (в)

    Рис. 1 (a) Ультразвуковой датчик с полимерной пленкой Фабри Перо (FP) в обратном режиме.Опорный патрубок обычно имеет толщину 10 мм и поперечные размеры 50 мм x 30 мм. (б) Характеристики пропускания дихроичных диэлектрических покрытий, используемых для формирования зеркал чувствительного интерферометра FP. Покрытия обладают высокой пропускающей способностью в диапазоне от 600 до 1200 нм, что позволяет передавать лазерные импульсы возбуждения NIR в этом диапазоне длин волн через датчик, но имеет высокую отражательную способность (95%) в диапазоне от 1500 до 1600 нм, где они образуют высокоточный резонатор Фабри Перо (c) Фотография датчика (сторона клина вверху) при узкополосном УФ-освещении, иллюстрирующем концентрические эллиптические полосы пропускания ИФП и прозрачную природу сенсорной головки.

    Путем растрового сканирования сфокусированного лазерного луча 1550 нм (длина волны настроена для оптимальной установки фазового смещения в каждой точке сканирования) по поверхности датчика, как показано на рисунке 2, и обнаружения модуляции отраженной интенсивности с помощью фотодиода, зависящего от времени падения. фотоакустические волны, приходящие на датчик, можно отображать в 2D. Таким образом, систему можно рассматривать как условную двумерную ультразвуковую матрицу, апертура которой определяется размерами области сканирования, а также размером элементов и расстоянием между элементами соответственно размером лазерного пятна и размером шага сканирования.Чтобы восстановить трехмерное изображение из обнаруженных фотоакустических сигналов с временным разрешением, записанных над поверхностью датчика, используется эффективный алгоритм обратного распространения в k-пространстве.


    Рисунок 2 Многоволновый фотоакустический сканирующий прибор с обратным режимом работы. Настраиваемая лазерная система OPO выдает наносекундные оптические импульсы для генерации фотоакустических сигналов внутри цели, которая помещается под ней и находится в акустическом контакте с головкой датчика FP.Второй лазер обеспечивает сфокусированный лазерный луч опроса, который быстро сканируется с помощью сканирующей головки на основе двумерного гальванометра по поверхности датчика для отображения фотоакустических сигналов, генерируемых внутри цели.

    Характеристики системы: Система может отображать фотоакустические сигналы на площади 50 мм x 30 мм с шагом 10 мкм с диаметром лазерного пятна 64 мкм. Минимальное время двухточечного захвата сканирующей системы составляет 10 мкм, хотя на практике в настоящее время оно ограничено 100 мс частотой повторения импульсов 10 Гц системы OPO.Датчик обеспечивает пиковое давление, эквивалентное шуму, 0,1 кПа (в полосе измерения 25 МГц) и полосу пропускания -3 дБ при 28 МГц для прокладки из полимерной пленки толщиной 38 мкм. Пространственное разрешение, которое может обеспечить система, зависит от многих факторов, таких как глубина изображения, общая измерительная апертура, параметры пространственной выборки и т. Д. Тем не менее, измерения PSF показывают, что для глубины в несколько мм достижимы вертикальное и поперечное пространственное разрешение 20 мкм и 50 мкм соответственно.В настоящее время система была тщательно протестирована с использованием тканевых фантомов и тканей ex vivo, демонстрируя, что она может обеспечивать превосходное высокое разрешение (<50 мкм) трехмерных изображений сосудистой анатомии тканей. Щелкните здесь, чтобы просмотреть эти изображения.

    Приложения : Высокая разрешающая способность системы делает ее особенно подходящей для клинических дерматологических применений, требующих визуализации структуры и функции (через состояние оксигенации) сетей кровеносных сосудов в коже.К ним относятся оценка глубины ожога, заживление ран, пролежней, процедуры пластической хирургии (трансплантаты, лоскуты и т. Д.) И характеристика кожных патологий: например, для более точной диагностики и определения стадии опухолей, таких как злокачественные меланомы, и помощи в планировании их хирургическое удаление. Помимо клинических применений, система оценивается как исследовательский инструмент для проведения фундаментальных исследований в области наук о жизни, например, изучения структуры и состояния оксигенации микрососудов, связанных с поверхностными опухолями, с целью разработки новых методов лечения рака.В более общем плане прибор предназначен для использования в различных приложениях молекулярной визуализации в сердечно-сосудистой биологии, доклинической неврологии и онкологии.

    Артикул:

    • Zhang, E, Laufer, J, Beard, P (2008): Многоволновый фотоакустический сканер с обратным режимом, использующий плоский ультразвуковой сенсор на полимерной пленке Фабри-Перо для трехмерной визуализации биологических тканей с высоким разрешением, Applied Optics 47, 561- 577.Скачать PDF-файл

    • Zhang E. and Beard PC, Система широкополосного ультразвукового картирования поля с использованием сфокусированного луча, настроенного по длине волны, оптически сканированного сфокусированного луча для опроса полимерного пленочного сенсора Фабри Перо, IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics and Frequency Control, Vol 53, No 7, pp13301338, 2006 Скачать PDF-файл

    • Zhang EZ and Beard PC, система 2D фотоакустической визуализации в обратном режиме для спектроскопических биомедицинских приложений в ближнем ИК-диапазоне (650-1200 нм), Proc.SPIE Vol. 6086, pp60860H-1-7, 2006 Скачать файл PDF

    • Beard PC, Фотоакустическая визуализация фантомов, эквивалентных кровеносным сосудам, Proc, SPIE, Vol 4618, p54-62, 2002 Скачать файл PDF

    • Beard PC, Zhang EZ, Cox BT, Ультразвуковая матрица из прозрачной полимерной пленки Фабри Перо для фотоакустической визуализации в обратном режиме, Proc.SPIE 5320, pp230-237, 2004 Скачать PDF-файл


    Фотоакустико-фототермический зонд

    Импульсные фотоакустические и фототермические методы – это методы исследования, в которых короткие лазерные импульсы возбуждения с пороговым уровнем субабляции поглощаются целевым поглотителем, создающим как акустические (термоупругие), так и тепловые волны. Эти волны действуют как носители информации об оптических, акустических и тепловых свойствах целевого поглотителя и могут использоваться для описания его составляющих и структуры.Приложения включают определение характеристик биологических тканей и неразрушающий контроль материалов и конструкций. Хотя фотоакустические и фототермические методы по своей сути обеспечивают мощные средства определения характеристик цели, их практическая реализация может быть проблематичной при использовании обычных акустических и тепловых методов обнаружения. Это особенно верно, когда требуется, чтобы генерация и обнаружение фотоакустических или фототермических сигналов происходили на одной стороне мишени, что обычно требуется для определения характеристик биологических тканей in situ.В таких случаях акустический / тепловой детектор должен быть прозрачным, чтобы его можно было выровнять соосно с возбуждающим лазерным лучом, что исключает большинство традиционных конфигураций пьезоэлектрических и пироэлектрических контактных преобразователей. Биомедицинские реализации также часто требуют миниатюрного гибкого формата зонда для минимально инвазивного использования, такого как введение через иглу для биопсии или эндоскоп, и это также представляет собой существенную проблему при использовании существующих методов. Был разработан миниатюрный полностью оптический зонд, в котором используется прозрачный акустически и термочувствительный датчик Фабри Перо для одновременного проведения фотоакустических и фототермических измерений, который предлагает потенциальное решение этих ограничений.

    Рисунок 1 Схема сенсорной головки зонда.

    Принципы работы: Схема сенсорной головки зонда показана на рисунке 1. Многомодовое оптическое волокно с диаметром сердцевины 380 мкм с прозрачным полимерным пленочным сенсором Фабри Перо, установленным на его дистальном конце, контактирует с целевым поглотителем ( фигура 1).Наносекундные оптические импульсы субмиллиджоульного диапазона от Nd: YAG-лазера с модуляцией добротности запускаются в волокно, проходят через датчик и поглощаются мишенью, создавая тепловые волны с типичной длительностью порядка нескольких сотен миллисекунд. Кроме того, происходит быстрое тепловое расширение, генерирующее ультразвуковые термоупругие волны с типичной продолжительностью в несколько сотен наносекунд. Как тепловые, так и термоупругие волны обнаруживаются датчиком на конце волокна. Сам датчик представляет собой прозрачную полимерную пленку толщиной 50 мкм.Его можно либо нанести под вакуумом непосредственно на сколотый конец волокна, используя процесс парилена, либо использовать дискретную полимерную пленку, такую ​​как ПЭТ, закрепленную на волокне. При освещении светом, попадающим в волокно из непрерывного перестраиваемого лазерного источника малой мощности, полимерная пленка действует как малотонкий интерферометр Фабри Перо с несогласованными показателями преломления с обеих сторон пленки, образующих зеркала интерферометра. Падающая тепловая или термоупругая волна изменяет оптическую толщину пленки и, следовательно, разность оптических фаз между френелевскими отражениями с обеих сторон пленки.Это создает соответствующую модуляцию интенсивности в свете, отраженном от чувствительной пленки, который затем обнаруживается фотодиодом. Линейная работа достигается для малых фазовых сдвигов, вызванных измеряемой величиной, путем настройки длины волны лазерного источника таким образом, чтобы фазовый сдвиг интерферометра был установлен на оптимальную квадратурную точку.

    Рис. 2 Выходной сигнал датчика (50 мкм водяной ПЭТ-пленки) в ответ на фотоакустические и фототермические сигналы, генерируемые в поглотителе чернил-Трис (ma = 70 см-1).На вставке показан полный тепловой сигнал в увеличенном масштабе времени. Плотность энергии: 0,27 мДж / мм2, длительность импульса: 5 нс, частота повторения: 16 Гц.

    Экспериментальная установка и процедура : Рисунок 2 демонстрирует двойную чувствительность системы, показывая фотоакустические и фототермические сигналы, генерируемые в растворе чернила / Трис с коэффициентом поглощения µ a = 70 см-1 в различных временных масштабах. На рис. 2 показаны фотоакустические сигналы малой длительности (400 нс).Уменьшение ступеньки сразу после начальной термоупругой волны связано с начальным нагревом мишени лазерным импульсом и может рассматриваться как начало нарастающего фронта тепловой волны. Это очень медленное увеличение теплового сигнала более четко видно на вставке, которая показывает расширенный график в масштабе времени.

    Производительность: Чувствительность акустической системы была получена путем сравнения выходного сигнала датчика с откалиброванным 25 МГц мембранным гидрофоном из ПВДФ и составила 140 мВ / МПа с минимальным уровнем акустического шума 2 кПа в полосе измерения 25 МГц и 30 усредненных значениях.Чувствительность тепловой системы постоянного тока была установлена ​​путем помещения сенсорной головки в водяную баню и регистрации выходного сигнала сенсора при изменении температуры. Калиброванная термопара, помещенная непосредственно рядом с сенсорной головкой, использовалась в качестве эталона. Чувствительность тепловой системы постоянного тока составила 32 мВ / ºC с минимальным тепловым шумом 6,3 x 10–3 ° C, также в полосе измерения 25 МГц и 30 средних значениях. Изменяя температуру выше 25 ° C, можно было наблюдать максимум и минимум передаточной функции интерферометра (указывающий на фазовый сдвиг π рад), давая температурную (фазовую) чувствительность 0.13рад / ° C.

    Приложения: Измерение оптических свойств тканей in vivo – Анализ амплитудных и временных характеристик фотоакустических и фототермических сигналов может определять оптические свойства целевой ткани и может использоваться для различения различных типов тканей. Например, фотоакустическая спектроскопия использовалась для характеристики артериальных тканей на основе сильного предпочтительного поглощения атеромы в видимых длинах волн, и в настоящее время мы исследуем использование фототермических методов для обнаружения рака.Гибкость и небольшой размер зонда позволяют реализовать эти методы in vivo в минимально инвазивной форме, например, с помощью иглы для биопсии, эндоскопа или катетера. Кроме того, использование методов осаждения полимерной пленки позволяет производить датчик партиями с низкой удельной стоимостью для одноразового использования, чтобы избежать перекрестного заражения.

    Исследования лазерной абляции: Зонд находит применение в фундаментальных исследованиях лазерной абляции, где необходимо измерить генерируемые акустические и тепловые переходные процессы и связать их со степенью разрушения, производимого в мишени.Например, в процессах биомедицинской лазерной абляции, таких как лазерная ангиопластика, генерируемые акустические переходные процессы могут вызывать повреждение стенки сосуда за пределами места абляции, и было высказано предположение, что возникающая в результате повышенная травма сосуда может играть роль в стимуляции рестеноза. Было бы полезно количественно оценить такие фотомеханические эффекты и дополнительно любой фототермический отклик путем прямого измерения in vivo индуцированных лазером акустических и тепловых переходных процессов и связать их с наблюдаемым физиологическим откликом.

    Неразрушающий контроль (NDT): Зонд также может действовать как миниатюрный полностью оптический лазерный ультразвуковой передатчик и приемник для приложений оценки лазерного неразрушающего контроля / неразрушающего контроля (например, обнаружение дефектов в инженерных сооружениях), для которых требуется недорогой встроенный датчик, способный выполнять выполнение коаксиальных измерений на одной стороне. Гибкая природа нисходящего кабеля оптического волокна и его очень маленький диаметр (0,25 мм) позволяют проводить измерения в труднодоступных местах, таких как трубы или небольшие полости.Недорогой характер изготовления позволяет считать зонд недорогим расходным материалом, который можно использовать в агрессивных средах, где существует риск повреждения дорогих пьезоэлектрических преобразователей. Поскольку зонд электрически инертен, его можно безопасно использовать в легковоспламеняющихся / взрывоопасных средах, где существует риск воспламенения от источников электрического тока, и использовать в среде с электромагнитным шумом.

    Список литературы

    • Beard, PC, Perennes, F, Draguioti, E, and Mills TN (1998): оптоволоконный фотоакустико-фототермический зонд, Optics Letters 23 (15), 1235-1237.Скачать PDF файл
    • Laufer, JG, Beard, PC, Walker, SP, and Mills, TN (2001): Фототермическое определение оптических коэффициентов тканевых фантомов с использованием оптоволоконного зонда, Physics in Medicine and Biology 46, 2515-2530. Скачать PDF файл
    • Laufer, JG, Beard, PC, and Mills, TN (2002): Сравнение фототермической чувствительности интерферометрического оптоволоконного зонда с импульсной фототермической радиометрией, Review of Scientific Instruments 73 (9), 3345-3352.Скачать PDF файл

    Система возбуждения лазерного диода

    Важной возможностью фотоакустической визуализации является способность спектроскопически идентифицировать хромофоры, такие как оксигемоглобин и оксигемоглобин, путем визуализации на нескольких длинах волн возбуждения, обычно получаемых из систем на основе ОГН с Nd: YAG-накачкой с модуляцией добротности. Однако большой размер, низкая частота повторения импульсов (десятки Гц), затраты, мощность и требования к охлаждению этих систем ограничивают их практическое биомедицинское применение, особенно в клинической среде.По этой причине мы разрабатываем новое поколение источников фотоакустического возбуждения, основанное на использовании лазерных диодов. Они доступны в диапазоне длин волн видимого и ближнего ИК-диапазона, недороги и компактны. Относительно низкая пиковая мощность лазерных диодов (во избежание повреждения фасеток) может на первых порах предполагать, что они будут обеспечивать недостаточную амплитуду фотоакустического сигнала. Однако возможность произвольно модулировать их временный выходной сигнал на высоких частотах дает возможность преодолеть это за счет использования новых стратегий модуляции во временной и частотной областях.Например, гораздо более высокие частоты повторения импульсов (PRF), которые могут быть получены с использованием лазерных диодов (несколько кГц по сравнению с десятками Гц, обычно доступными для систем OPO), позволяют быстро усреднить сигнал большого количества захвата для улучшения отношения сигнал / шум. Дальнейшие улучшения могут быть возможны за счет оптимизации длительности импульса для определенной глубины проникновения. Например, большая часть высокочастотного содержания фотоакустического сигнала, генерируемого на глубине за счет поглощения импульса 10 нс от лазера с модуляцией добротности с фиксированной длительностью импульса, может быть потеряна из-за частотно-зависимого акустического затухания в ткани.В таких обстоятельствах было бы более эффективно направлять лазерную энергию в течение более продолжительного импульса (в соответствии с обычными требованиями ограничения напряжения), чтобы предпочтительно возбуждать фотоакустический сигнал с более низкой частотной составляющей, которая будет меньше ослабляться. Наша предварительная работа в этой области предполагает, что, используя эти стратегии и комбинируя разумное количество (10) лазерных диодов с высокой пиковой мощностью, можно будет получить отношения сигнал / шум, сравнимые с теми, которые получаются при использовании систем ПГС с накачкой из Nd: YAG с модуляцией добротности.

    Список литературы