Г3 102 схема: Техническое описание и схема генератора Г3-102 = Электроника и Медтехника

На обмотке рассчитанной, на подключение 4 омной нагрузки при использовании любых ламп значительный завал по ВЧ, начиная от 10кгц (-1дб) до -3 дб на 18-20 кгц. , хотя на 8 омном выходе спад начинается значительно позже. От 20-30 кгц на уровне -1 дб.

Сопротивление всей первичной обмотки-82 ома.

Вторичной на 4 ома- 0,8 ом. Вторичной на 8 ом- 1ом.

Rа1-выход на 4 омную нагрузку=4230ом. Rа2-выход на 8 омную нагрузку=2748ом.

Для тех, у кого нет возможности перемотать или приобрести другие трансы, привожу параметры с непеределанными от ПРИБОЯ. Зазор 0,25мм.

Измерения проводил в трех режимах выходных ламп. На входе SRPP на 6н1п.

Приборы: генератор Г3-102, милливольтметр В3-38, осциллограф.

1 ВАРИАНТ.

Ua=225вольт.

Iа=0,18а

Uсм=-12в

Uвх=0,4в

При Rа1.Диапазон частот по уровню-1дб- 16-10 000гц.

По уровню -3дб- до19 000гц. Низ не позволяет измерить генератор.

Uвых=3,2вольта. Uхх=4вольта. Мощность 1,3 ватта. Вых сопротивление=2ома.

При Rа2. .Диапазон частот по уровню-1дб- 16-21 000гц.

По уровню -3дб- до40 000гц. Низ не позволяет измерить генератор.

Uвых=4,2вольта. Uхх=5,8вольта. Мощность 2,2 ватта

2 ВАРИАНТ

.Ua=330вольт.

Iа=0,12а

Uсм=-25в

Uвх=0,9в

При Rа1.Диапазон частот по уровню-1дб- 17-11 000гц.

По уровню -3дб- до20 000гц. Низ не позволяет измерить генератор.

Uвых=6вольт. Uхх=7,6вольта. Мощность 4,5 ватта. Вых сопротивление=2,2ома.

При Rа2. .Диапазон частот по уровню-1дб- 17-38 000гц.

По уровню -3дб- до56 000гц. Низ не позволяет измерить генератор.

Uвых=7,6вольта. Uхх=11вольта. Мощность 7,2 ватта. Вых сопротивление=3,57ома.

3 ВАРИАНТ.Ua=420вольт.

Iа=0,095а

Uсм=-35в

Uвх=1,76в.

При Rа1. Диапазон частот по уровню-1дб- 26-9 000гц.

По уровню -3дб- 17-21 000гц.

Uвых=8,4вольт. Uхх=11вольта. Мощность 8,4 ватта

При Rа2. .Диапазон частот по уровню-1дб- 27-21 000гц.

По уровню -3дб- 18-29 000гц. Низ не позволяет измерить генератор.

Uвых=10вольт. Uхх=15вольт. Мощность 12,5 ватта. Вых сопротивление=5ом.

Драйвер на 6ж52п в триодном включении имеет большее усиление, больший ток.

Коэффициент усиления-48.

Исходя из этих замеров, каждый радиолюбитель сможет выбрать тот режим , который ему больше нравится. но трансы желательно перемотать или домотать первичку последовательно и вторичку параллельно.

Есть еще вариант двухтактника. Трансы ПРИБОЯ пожалуй лучше подойдут.

Сергеев Сергей . sergeev158(собака)mail.ru

На главную.

Форум любителей лампового звука.

Генераторы сигналов , частот, выгодно купим КИП .

Всегда актуальные цены !

Фото прибора	Модель		Цена
	г2-57 г2-59	шт	8000 10.000
	г3-101- 2блока г3-102 Г3-104	шт	5000 от 500 до 8000 5000
	Г3-106	шт	от 500 до 80года 3500 с 81 года по 89 год
	Г3-107	шт	2500
	Г3-109	шт	10.000
	Г3-110	шт	15.000
	Г3-111	шт	500
	Г3-112 с усилителем Г3-113	шт	2000 5000
	Г3-117	шт	12. 000
	Г3-118 с фильтром	шт	2000
	Г3-119	шт	20.000 c блоком режимов 12000 без блока
	Г3-120	шт	2000
	Г3-121	шт	4500
	Г3-122	шт	15000
	Г3-123	шт	8000 с 90 года 4000
	Г3-124	шт	10.000
	Г4-74 Г4-76	шт	1000 1000
	Г4-78,79  ,80,81,82	шт	4000
	Г4-83	шт	4000
	г4-90 г4-91	шт	6500 1500
	Г4-102	шт	500
	Г4-106 г4-107 г4-108 г4-109	шт	2000 1000 1000 7000
	г4-111 Г4-116	шт	3000 4000
	Г4-117	шт	3500
	Г4-118	шт	3500
	Г4-128 Г4-129	шт	5500 с усилителем
	Г4-139	шт	10. 000
	Г4-141	шт	5500
	Г4-142	шт	5500
	Г4-143 г4-144	шт	500 1000
	Г4-151	шт	8000
	Г4-153	шт	8500
	Г4-154	шт	10.000
	Г4-155	шт	5500
	Г4-156	шт	5500
	Г4-158	шт	8500
	Г4-158А	шт	9000
	г4-160 г4-161 Г4-164 г4-165	шт	3000 7500 15.000с 90г 8000 12.000 с 90г 8000
	Г4-175	шт	22.000 после 90 года 10.000
	Г4-176	шт	16.000 после 90 года 8500
	Г4-193	шт	4000
	Г4-194	шт	4000
	Г4-195,196	шт	4000
	Г5-26 г5-27 г5-28 г5-29 г5-30 г5-35	шт	1000 5500 5500 5500 5500 5500
	Г5-37 2 блока	шт	10. 000
	Г5-46/47/48 Г5-49	шт	2000 15.000
	г5-50	шт	4500
	Г5-53	шт	10.000
	Г5-54	шт	до 82 года 3000 с82- по 89 год -2000 с 90 года -1500
	Г5-56	шт	10.000
	г5-59	шт	5000
	Г5-60	шт	12.000
	Г5-61 Г5-62	шт	12.000 7000
	Г5-63	шт	3500
	г5-64	шт	14.000
	Г5-66	шт	8000
	Г5-67	шт	5000
	г5-69	шт	20.000
	Г5-72	шт	6000
	Г5-75	шт	5000
	Г5-78	шт	5000
	Г5-79	шт	12. 000
	Г5-80	шт	25.000
	Г5-82	шт	8000
	ГК5-83	шт	20.000
	Г5-84	шт	15.000
	Г5-85	шт	1000
	Г5-88	шт	1500
	Г5-89	шт	12000
	Г5-90	шт	12.000
	Г5-91	шт	12.000
	Г6-15	шт	4000
	Г6-17	шт	4500
	г6-8	шт	5000
	Г6-26 Г6-27	шт	4000 4500
	Г6-28	шт	5000
	Г6-29	шт	5000
	Г6-30/31	шт	4500
	г6-33 Г6-34	шт	15. 000 6000
	г6-35 Г6-36	шт	14.000 16.000
	г6-37	шт	4500
	п326-1	шт	30.000
	рг4-02,03,04,05,06,07	шт	18.000
	гкч52/53/54/60/ 61/70	шт	25.000

Выгодно продать генераторы сигналов

Вы сможете на радиодетали78.рф. Наша компания занимается скупкой приборов и предлагает выгодные условия для клиентов.

Генераторы сигналов или генераторы измерительных сигналов (ГИС) – это устройства, с помощью которых возможно получать сигнал с определенными характеристиками.
Типы ГИС:
· цифровые
· аналоговые
Довольно часто генераторы сигналов применяется для налаживания и проверки схем, работы усилителей, преобразования и измерений сигналов и тд.
Сегодня существует целый ряд генераторов, а основные модели вы сможете найти на нашем сайте.
К сожалению, как и вся техника, генераторы очень часто выходят из строя или попросту устаревают.

Как избавиться от ненужного устройства?
Выход прост — продать генераторы сигналов в Санкт-Петербурге на радиодетали78.рф!
Если у Вас есть старые приборы и не знаете кому продать генераторы сигналов б/у в Санкт-Петербурге, то радиодетали78.рф – то, что вам нужно.

Мы готовы предложить выгодные условия и качественный сервис. Покупка /Скупка генераторов сигналов – наша работа.
Стоит отметить, что выбрать компанию-скупщика не так-то просто. Частный лица, как правило, предлагают минимальные цены и не всегда являются надежными партнерами.
Сайт радиодетали78.рф – это официальная скупка генераторов сигналов в Санкт-Петербурге по выгодным ценам. Мы работаем как с физическими, так и с юридическими лицами. А устройства покупаем в любых количествах и достаточно быстро.

Выгоды сотрудничества с радиодетали78.рф очевидны:
·        Выгодная цена на генераторы сигналов – покупка всегда по реальной стоимости.
·        Быстрое проведение сделки – у нас налажена купля-продажа устройств.
·        Индивидуальные консультации.

Остались старые генераторы сигнала б/у? Продайте их в Санкт-Петербурге на сайте радиодетали78.рф с максимальной выгодой. Мы индивидуально оцениваем каждое устройство, а специалист высшего класса всегда предлагает самую выгодную для клиента цену.
Действительно, зачем хранить старые генераторы, если их можно выгодно продать. Мы понимаем, не каждый разбирается в технике. Именно поэтому гарантируем профессиональную оценку устройств.
Для того, чтобы продать генераторы сигнала  достаточно просто связаться с радиодетали78.рф  наши специалисты предложат лучшие условия.

Скупка радиодеталей Радиодетали 78  приобретает на постоянной основе контрольно измерительные приборы и радиодетали в любом количестве и состоянии , всегда выгодные цены , помощь в  транспортировке и оценка оборудования и приборов осуществляется бесплатно ! Консультация по всем вопросам 24/7 по телефону .

2020-2021 ATK Raider 12 / Majesty R12

С R12 вы можете выбирать из «мягких», «средних» и «жестких» настроек, и эти настройки, как сообщается, изменяют только минимальное расстояние между пальцами носка, когда палец заблокирован, чтобы компенсировать разную ширину. требуется для разных ботинок и конкретных вставок на мыске этих ботинок.

Лично я оставил носок R12 в «жестком» U.H.V. настройку, так как я в основном использую ее на сверхтвердых дорожках кожи, где я действительно не хочу, чтобы крепления ослабли.Но поскольку мы можем поэкспериментировать с большим количеством ботинок и в большем количестве условий, я обновлю это, если замечу что-нибудь примечательное в регулируемом U.H.V.

Еще одно обновление – добавление некоторых «направляющих» на рычаг носка, которые отсутствовали на Raider 2.0. Это не серьезное изменение, но упоры на носке рычага действительно облегчают переход на R12, чем на Raider 2.0.

ATK также утверждает, что новый дизайн носка менее склонен к образованию льда. У нас не было серьезных проблем с этим с Raider 2.0, и у меня не было проблем с обледенением нового R12, поэтому я пока не могу сказать, насколько это изменилось.

Дизайн – задник

Задник R12 также имеет некоторые незначительные изменения по сравнению с Raider 2.0.

R12 по-прежнему оснащен отличными 5-позиционными подступенками «Magneto» от ATK, хотя высота немного изменилась. Подступенки R12 немного ниже по всем направлениям (это может быть просто из-за новой опорной пластины пятки R12, а не самих подступенков).

К счастью, я никогда не жаловался на то, что самый высокий подступенок R12 слишком короткий, в отличие от некоторых других креплений в этом классе, таких как Marker Alpinist и Dynafit TLT Speed. Как и у Raider 2.0, в пяточные подступенки R12 встроены магниты, которые позволяют им прилипать друг к другу, а на подступенках также есть небольшие фиксаторы, которые позволяют вставлять подступенок в штифты пяточной части, чтобы они не раскачивались ( то, что я, по общему признанию, не осознал во время моих первых нескольких туров…). Как и Raider 2.0, у R12 есть мои любимые подступенки на пятке любого крепления.

Сообщается, что R12 предлагает 12 мм горизонтальной эластичности на пятке, по сравнению с заявленными у Raider 2.0 ~ 5 мм (хотя застежка 20/21 Front 12 имеет те же заявленные 12 мм эластичности, что и R12). Короче говоря, это движение пяточной части вперед / назад предназначено для более надежного удержания / предотвращения предварительного расцепления.

Когда лыжа значительно изгибается, горизонтальное расстояние между пяткой и носком фиксированного крепления без упругого перемещения вперед / назад может быть сокращено.Поскольку ваша загрузка не становится короче в этом сценарии, это может привести к предварительному выпуску из-за повышенного давления, которое ваш ботинок оказывает на жесткие крепления (или полный взрыв привязки, как в случае некоторых более старых технические привязки).

Эта функция не является специфической для R12, и для крепления R12 по-прежнему требуется зазор 4 мм между пяточной частью и пяткой ботинка, но эта функция играет роль в повышении надежности креплений, таких как R12, в агрессивных условиях. катание на лыжах vs.сверхлегкие крепления на жестком каблуке.

Представляем новую высокопрогностическую схему классификации, основанную на почковании опухоли и размере клеточного гнезда для плоскоклеточного рака шейки матки

Недавно было показано, что новая гистопатологическая система классификации, основанная на почковании опухоли и размере клеточного гнезда, превосходит обычные (основанные на ВОЗ) алгоритмы классификации в нескольких опухолевых образованиях, таких как плоскоклеточная карцинома легких, полости рта и пищевода (SCC), с точки зрения прогноза пациента. стратификация.Здесь мы проверили прогностическую ценность этого инновационного подхода к классификации в двух полностью независимых когортах SCC шейки матки. Чтобы улучшить оценку на основе морфологии, мы исследовали активность почкования опухоли и размер клеточного гнезда, а также несколько других гистоморфологических факторов (например, кератинизацию, размер ядер, митотическую активность) в тестовой когорте (n = 125) и в когорте независимой валидации (n = 122) SCC шейки матки. Все параметры коррелировали с клинико-патологическими факторами и результатами лечения пациентов.Небольшой размер гнезда клеток и высокая активность опухолевой почки были тесно связаны с мрачным прогнозом пациента (p <0,001 для общей выживаемости [OS], выживаемости по конкретному заболеванию и выживаемости без заболевания; тестовая когорта) в обеих когортах цервикального SCC. Новый алгоритм классификации, сочетающий эти два параметра, оказался высокоэффективным, независимым от стадии прогностическим фактором в обеих когортах (ОС: p <0,001, тестовая группа; p = 0,001, валидационная группа). В тестовой когорте многомерный статистический анализ новой степени показал, что отношение рисков (HR) для ОС было равно 2.3 для опухолей G2 и 5.1 для опухолей G3 по сравнению с новообразованиями G1 (p = 0,010). В когорте валидации HR для OS составлял 3,0 для опухолей G2 и 7,2 для опухолей G3 (p = 0,012). В заключение, наш новый алгоритм классификации, включающий размер клеточного гнезда и рост опухоли, позволяет с высокой степенью прогностической гистопатологической классификации шейки матки по сравнению с классификацией на основе ВОЗ. Таким образом, наши данные могут рассматриваться как межорганная проверка предыдущих результатов, продемонстрированных для ПКР пищевода, легких и полости рта. Мы предлагаем этот алгоритм классификации в качестве дополнительного параметра на основе морфологии для рутинной диагностической оценки этого опухолевого образования.

Ключевые слова: бутонизация; размер гнезда ячеек; рак шейки матки; выставление оценок; прогноз; выживание.

Технические характеристики ноутбуков HP EliteBook 850 G3 и 750 G3

Стратегия использования технологии суррогатных отцов в программах разведения скота | G3: Гены | Геномы

В этом исследовании мы провели моделирование, чтобы разработать стратегию использования технологии суррогатных производителей (Oatley 2017; Park et al. 2017) в программах животноводства (Рисунок 1). Технология суррогатного отцовства позволяет создавать самцов, у которых отсутствуют собственные клетки зародышевой линии, но трансплантированы сперматогониальные стволовые клетки от других самцов-доноров. Эта концепция требует получения самцов-реципиентов с удаленной зародышевой линией. У самцов грызунов можно удалить зародышевую линию с помощью химиотоксических препаратов или локализованного облучения семенников, но, что важно для использования в животноводстве, эта абляция является неполной, и продукция спермы реципиента представляет собой смесь донорских и реципиентных клеток (Zhang et al. 2006 г.). Ген NANOS2 млекопитающих, по-видимому, абсолютно необходим для поддержания клеток зародышевой линии только у мужчин (Tsuda et al. 2003). У мышей Nanos 2 нокаутирует самцов, в семенниках полностью отсутствуют клетки зародышевой линии, но это не влияет на самок (Tsuda et al. 2003). Нокаутные свиньи NANOS 2 были получены с использованием редактирования генов CRISP / Cas9 (Park et al. 2017), и хряки, гомозиготные по нокауту, вероятно, станут идеальными реципиентами для концепции суррогатного отца.

С помощью этой технологии один элитный донор-самец может дать начало огромному количеству потомства, потенциально столько же, сколько все продуктивные животные в определенный период времени. Этот потенциал предлагает множество преимуществ. Во-первых, это уменьшит генетическое отставание между животными из элитного ядра и производственными животными. Во-вторых, это может способствовать лучшему согласованию конкретных планов управления с генетикой. В-третьих, как мы отмечаем в обсуждении, это может позволить использовать способность комбинирования.Последнее могло бы увеличить производство на фермах и увеличить инвестиции и инновации в селекции за счет расширения возможностей защиты интеллектуальной собственности.

Как правило, программы разведения животных явно или неявно организованы в виде пирамидальных структур со слоями (рис. 2). Верхний слой – это ядро, которое улучшается с помощью периодического отбора. В настоящее время большинство решений о выборе принимается с использованием геномного тестирования, а не традиционного тестирования на основе фенотипа (Tsuda et al. 2003; Де Роос 2011; Прайс и Дэтвайлер 2012; Meuwissen et al. 2013; Van Eenennaam et al. 2014; Knol et al. 2016). Средний слой – это размножение, где умножается генетика ядра и иногда производятся скрещивания между чистокровными линиями. Базовый слой – это коммерческий сектор, где большинство животных содержится в производственных целях. Коммерческие производители часто делают финальный скрещивание производителей конечной линии и самок материнской линии.

Необходимость производить огромное количество производственных животных и ограниченное количество потомства, которое может произвести самец, означает, что большое количество ядерных животных должно вносить генетический вклад в последующие слои и что для размножения требуется от одного до нескольких поколений. Эти факторы вызывают генетическое отставание, разницу в генетическом среднем между ядром и коммерческими слоями. Это отставание также может быть представлено количеством лет генетического прироста (Visscher et al. 2000), например , ∼4 года в программе свиноводства. Технология суррогатного отцовства позволила бы самцу с одним элитным ядром дать начало очень большому количеству коммерческих животных, пожертвовав сперматогониальные стволовые клетки своим коммерческим суррогатным матерям (Park et al. 2017). Это могло бы сократить отставание между ядром, размножением и коммерческим слоем.

Использование технологии суррогатных производителей таким образом потребует, чтобы программы разведения животных выявляли элитных самцов-доноров и создавали суррогатных производителей.Этот процесс должен происходить за достаточно небольшой промежуток времени, чтобы дополнительный генетический выигрыш не был значительно уменьшен дополнительным временем, необходимым для идентификации доноров и создания суррогатных производителей.

Реструктурированная программа разведения животных с использованием технологии суррогатного быка будет концептуально аналогична программе селекции растений, которая производит клонально размножаемые отдельные линии, инбредные линии или гибридные линии (рис. 2). Эти программы стремятся: (i) определить наилучшего индивидуума (примечание: здесь мы под индивидуумом подразумеваем клональные, инбредные или гибридные линии) или несколько особей из популяции особей; и (ii) очень широко распространить информацию об этом человеке в коммерческом слое (Бернардо, 2014).Чтобы определить лучшего человека, селекционеры обычно используют многоэтапное тестирование и отбор. По мере того, как программа разведения проходит через эти этапы, количество тестируемых особей уменьшается, а точность этих тестов увеличивается. Небольшое количество людей на заключительных стадиях интенсивно тестируется в больших повторяющихся экспериментах, которые повторяются в нескольких средах и годах. Это гарантирует, что коммерчески выпущенный индивидуум хорошо охарактеризован и несет минимальный риск серьезной необнаруженной слабости.Это необходимо, потому что этот человек будет иметь огромное влияние на коммерческом уровне. Аналогичные уровни оценки потребуются с технологией суррогатного быка в программах разведения животных.

Целью этого исследования было разработать стратегию использования технологии суррогатных производителей в программах разведения животных. Эта стратегия включала тонкую, но важную реорганизацию для объединения компонентов традиционных программ селекции животных и растений. Реорганизация аналогична двухэтапной программе селекции, которую мы недавно предложили для включения геномной селекции в программы селекции растений (Gaynor et al. 2017). Реорганизация включает явное разделение программы разведения на компонент улучшения популяции и компонент разработки продукта. Компонент улучшения популяции аналогичен применяемому в настоящее время рекуррентному геномному отбору во многих популяциях ядра разведения животных. Компонент разработки продукта аналогичен традиционным программам селекции растений и включает ряд этапов тестирования для выявления элитных доноров. Компонент разработки продукта может использовать тестирование способности комбинирования, если это подходит для конкретного вида, представляющего интерес.

С акцентом на применение в свиноводстве, несколько альтернативных версий реорганизованной программы разведения сравнивались с различными вариантами традиционной программы разведения с использованием моделирования. Альтернативные версии варьировались: (i) количество этапов тестирования; (ii) количество кандидатов в доноры, протестированных на последующих этапах; (iii) точность геномного теста на первом этапе; и (iv) точность теста потомства на более поздних стадиях. Результаты показали, что использование технологии суррогатного быка значительно повысит генетическую ценность коммерческих быков, примерно на 6.5 и 9,20 лет генетического выигрыша по сравнению с различными вариантами традиционной программы разведения. Моделирование показало, что стратегия идентификации, включающая три этапа (геномный тест, за которым следуют два последующих теста на потомство), была наиболее эффективной из всех протестированных стратегий. Использование одного или нескольких элитных доноров для создания продуктивных животных будет сильно отличаться от нынешней практики. Хотя результаты демонстрируют большой потенциал технологии суррогатных производителей, существуют значительные риски, и они обсуждаются.

Методы

Моделирование использовалось для оценки воздействия стратегии использования технологии суррогатных производителей в программах разведения животных. Было выполнено сто повторов различных сценариев. Сценарии следовали общей общей структуре, но различались стратегией, используемой для выявления элитных доноров, и тем, как эти доноры использовались (рис. 3, 4).

График различных стратегий выявления и распространения генетических улучшений.

Карта сценариев, использованных в исследовании.

Концептуально схема моделирования была разделена на историческую и будущую фазы. Историческая фаза представляла собой историческую эволюцию и недавние усилия по селекции животных вплоть до наших дней, исходя из предположения, что популяции животных развивались в течение десятков тысяч лет, за которыми следовали 22 последних поколения современных животных селекции с отбором по ценностям геномного разведения в ядре. численность населения. Будущая фаза представляла 20 будущих поколений современного животноводства с отбором по ценностям геномного разведения в основной популяции, что впоследствии обеспечило генетические улучшения для размножения и коммерческих несушек.Исторические племенные поколения животных были обозначены от -21 до 0, а будущие племенные поколения животных были обозначены от 1 до 20. Множители и коммерческие слои явно не моделировались, а вместо этого были представлены со средней генетической ценностью основных самцов, которая дала бы начало размножению. и промысловые животные с учетом задержки во времени. В частности, мы сосредоточились только на программе разведения, в результате которой были получены конечные самцы по схеме, которая очень напоминала программу разведения свиней.

Моделирование включало следующие четыре этапа:

1. Создание генома,

2. Создание количественных признаков и племенных значений,

3. Создание программы разведения животных,

4. Отбор и распространение среди коммерческих слоев стратегия обычных или суррогатных производителей.

Результаты представлены как среднее значение из ста повторов для каждого сценария и охватывают генетические достоинства самцов ядра, которые могут дать начало коммерческим животным в заданный момент времени.

Геном

Полногеномные последовательности были созданы с использованием симулятора марковской коалесценции (MaCS) (Chen et al. 2009) и AlphaSim (Faux et al. 2016) для 400 основных гаплотипов для каждой из десяти 10 хромосом. Хромосомы (каждая длиной 100 см и состоящая из 10 ⁸ пар оснований) моделировались с использованием скорости мутации на сайт 2,5 × 10 ^-8 , скорости рекомбинации на сайт 1,0 × 10 ^-8 и эффективной популяции размер (N _e ), который менялся со временем в соответствии с оценками, репрезентативными для популяций домашнего скота (Hayes et al. 2003; Hill 2009; Братстоун и Годдард 2005; Родригес-Рамило et al. 2015) следующим образом: N _e был установлен на 100 в последнем поколении моделирования слияния, на N _e = 1256, 1000 лет назад, на N _e = 4350, 10000 лет назад, и на N _e = 43 500, 100 000 лет назад, с линейными изменениями между этими временными точками. Полученные последовательности имели приблизительно 540 000 сайтов сегрегации.

Количественный признак

Количественный признак был смоделирован путем случайной выборки 10 000 причинных локусов из генома в основной популяции с ограничением, заключающимся в том, что для каждой из 10 хромосом было выбрано 1000 образцов.Для этих локусов эффект замещения аллелей был случайным образом выбран из нормального распределения со средним значением 0 и стандартным отклонением 0,01 (1,0, деленное на квадратный корень из числа локусов).

Селекционная ценность

Истинная селекционная ценность была рассчитана как сумма эффектов в причинных локусах. Чтобы смоделировать выбор без полной вычислительной нагрузки и сложности моделирования обучающих наборов и оценки с наилучшим линейным несмещенным прогнозом, мы смоделировали псевдооценки племенных значений, добавив уровень шума к истинным племенным значениям.Для достижения намеченной точности были добавлены различные уровни шума. Для геномных тестов мы моделировали точность 0,50, 0,70 и 0,90. Для тестов потомства мы смоделировали точность в зависимости от количества потомства (Mi et al. 2014), использованных в различных сценариях (описанных ниже).

Программа разведения

Была смоделирована родословная 42 поколений основной популяции. В каждое поколение входило 1000 (SmallScenario) или 5000 (BigScenario) особей с равным соотношением полов.Различное количество особей использовалось для количественной оценки влияния размера ядерной популяции на преимущества технологии суррогатных производителей. Все женщины (500 для SmallScenario или 2500 для BigScenario) и 50 мужчин были выбраны в качестве родителей каждого поколения. Этот отбор был основан на геномном тесте. В первом поколении недавней исторической племенной популяции животных (, то есть , поколение -22), хромосомы каждой особи были взяты из 400 базовых гаплотипов.В более поздних поколениях (, то есть , поколения от -21 до 20) хромосомы каждого человека отбирались из родительских хромосом с рекомбинацией (при условии отсутствия помех). Использовалась скорость рекомбинации 1 Морган на хромосому, в результате получился геном 10 Морганов.

Сценарии

Были использованы две разные стратегии для идентификации самцов из ядра, которые дадут начало коммерческим животным, либо путем обычного размножения, либо с помощью суррогатных производителей. Традиционная стратегия умножения использовала 50, 200 или 500 лучших самцов как в SmallScenario, так и в BigScenario.Самцов отбирали на основе геномного теста. В стратегии суррогатных производителей использовалось многоэтапное тестирование. Самцов отбирали на основе первоначального геномного теста (S0), за которым следовали один или два последующих теста на потомство (S1 и S2). Как и в случае с программами селекции растений, по мере того, как тестирование проходило по этапам, мы сокращали количество тестируемых особей и повышали точность тестов. На основании тестов были определены лучшие индивидуумы или группы людей, которые были использованы в качестве элитных доноров сперматогониальных стволовых клеток для суррогатных производителей.

Чтобы количественно оценить влияние разных объемов ресурсов тестирования и разного распределения этих ресурсов, мы смоделировали различную точность геномного теста на S0, разное количество кандидатов-доноров, протестированных с разным количеством потомков на S1 и S2. На S0 мы моделировали геномный тест с точностью 0,50, 0,70 и 0,90. Чтобы гарантировать, что каждая программа разведения имеет одинаковые затраты, мы предположили, что в общей сложности 14000 потомков доступны для стадий тестирования потомства.

С тестом на одно потомство (S1) мы использовали 14000 потомков для тестирования 14 кандидатов-доноров с 1000 потомков, 28 кандидатов-доноров с 500 потомством, 56 кандидатов-доноров с 250 потомством, 112 кандидатов-доноров с 125 потомками, 224 донора кандидатов, каждый с 63 потомками, или 448 кандидатов-доноров, каждый с 31 потомством.

С двумя тестами потомства (S1 и S2) мы использовали 2,000, 4,000 или 6,000 потомков для первого теста (S1), а оставшиеся 12,000, 10,000 или 8,000 – для второго теста (S2). На S1 были протестированы 100, 200 или 400 кандидатов в доноры. Таким образом, когда 2000 потомков были использованы на S1, каждый из 100, 200 или 400 доноров-кандидатов был протестирован с 20, 10 или 5 потомками соответственно. Когда на этапе S1 использовалось 4000 потомков, каждый из 100, 200 или 400 доноров-кандидатов тестировался с 40, 20 или 10 потомками соответственно.Когда 6000 потомков использовали на S1, каждый из 100, 200 или 400 доноров-кандидатов тестировался с 60, 30 или 15 потомками соответственно. На S2 мы протестировали 10 или 20 кандидатов в доноры, вышедших из S1. Когда оставалось 12 000 потомков для использования на S2, 10 или 20 кандидатов-доноров были протестированы с 1 200 или 600 потомками соответственно. Когда оставалось 10 000 потомков для использования на S2, каждый из 10 или 20 кандидатов-доноров был протестирован с 1 000 или 500 потомством соответственно. Когда для использования на S2 оставалось 8000 потомков, каждый из 10 или 20 доноров-кандидатов был протестирован с 800 или 400 потомками соответственно. Из каждой из этих стратегий тестирования мы выбрали 1 или 5 доноров сперматогониальных стволовых клеток в качестве суррогатных производителей на коммерческом уровне.

Все эти различные факторы (два размера программы разведения [маленький, большой], три стандартных сценария стратегии [50, 200, 500 самцов], шесть сценариев стратегии суррогатных производителей с двухэтапным тестированием, 18 сценариев стратегии суррогатных производителей с трехэтапное тестирование с использованием одного или пяти доноров) дал 102 различных сценария для каждого уровня точности геномного теста.Карта всех этих сценариев и использованных ресурсов представлена ​​на рисунке 4.

Доступность данных

Авторы утверждают, что все данные, необходимые для подтверждения выводов этой статьи, полностью представлены в статье, ее таблицах и рисунках. Дополнительные материалы доступны на Figshare: https://doi.org/10.25387/g3.7442852.

Результаты

Стратегия суррогатных быков повысила генетическую ценность терминальных быков, используемых в коммерческом слое. Генетическая ценность коммерческих суррогатных производителей по стратегии суррогатных быков была на 6,5–9,2 лет выше, чем генетическая ценность коммерческих суррогатных производителей по традиционной стратегии размножения. И в SmallScenario, и в BigScenario трехэтапная стратегия тестирования была лучшей стратегией для выявления элитных доноров. Наиболее эффективная трехэтапная стратегия тестирования включала геномный тест на первом этапе, 100 кандидатов-доноров протестировали каждый с 60 потомством на втором этапе и 20 кандидатов-доноров протестировали каждый с 400 потомками на третьем этапе (подробности см. В Таблице 1). .Преимущество стратегии суррогатных быков было наибольшим, когда точность геномного теста была самой низкой и когда обычная стратегия требовала использования больших пропорций ядер самцов для размножения.

Далее для удобства результаты разделены на три подраздела презентации: (i) сравнение традиционной стратегии и наиболее эффективных стратегий суррогатных производителей; (ii) сравнение двухэтапных сценариев тестирования стратегии суррогатных производителей; и (iii) сравнение трехэтапных сценариев тестирования стратегии суррогатных производителей. Чтобы избежать беспорядка на рисунках или таблицах, мы не показываем стандартные ошибки для 100 повторений смоделированных сценариев, потому что стандартные ошибки были небольшими во всех случаях, менее 0,009 YGG.

Сравнение традиционных и наиболее эффективных стратегий суррогатных быков

На рис. 5 и S1 показана средняя генетическая ценность коммерческих быков, полученная на основе сценария стратегии наиболее эффективных суррогатных быков и традиционной стратегии с учетом времени для трех различных геномных тестов ( 0.5, 0,7 и 0,9), а также SmallScenario и BigScenario. Традиционная стратегия использовала при умножении 50, 200 или 500 лучших самцов. Во все моменты времени и для всех трех геномных погрешностей коммерческие быки, полученные на основе сценария стратегии наиболее эффективных суррогатных быков, имели более высокую генетическую ценность, чем те, которые получены на основе традиционной стратегии. Это преимущество было больше, когда больше самцов использовалось для размножения в традиционной стратегии. Выгода от использования стратегии суррогатных быков уменьшалась по мере увеличения точности геномных тестов.С течением времени разница между двумя стратегиями была почти постоянной. Эти тенденции были обычными как для SmallScenario, так и для BigScenario, хотя и с разницей в величине.

Средняя генетическая ценность коммерческих быков, полученная на основе сценария стратегии наилучшего суррогатного быка и стандартной стратегии (лучшие 50, 200 и 500 самцов) для SmallScenario (a и b) и BigScenario (c и d) в зависимости от времени.

В таблице 1 перечислены некоторые из основных результатов, которые можно наблюдать на рисунках 4 и S1.Во всех протестированных сценариях наиболее эффективный сценарий стратегии суррогатных быков включал сначала геномный тест всех кандидатов-доноров, а затем два последующих теста потомства и использование одного элитного донора. Преимущество стратегии суррогатных быков по сравнению с традиционной стратегией было больше, когда для размножения с традиционной стратегией использовалось больше самцов. Когда точность геномного теста была низкой (0,5), лучшей стратегией было сначала протестировать 100 кандидатов на 6000 потомков, а затем протестировать 20 кандидатов на 8000 потомков.Предполагалось, что это тестирование и последующее получение суррогатных производителей займет еще один год по сравнению с традиционной стратегией. После учета этого дополнительного времени и разбавления в обычном процессе размножения мы заметили, что в SmallScenario стратегия суррогатных быков обеспечивала в среднем от 6,5 до 9,2 лет дополнительного генетического выигрыша у коммерческих производителей по сравнению с традиционной стратегией, которая использует соответственно от 50 до 500 самцов при размножении.Для BigScenario эквивалентные значения составляли от 2,7 до 4,1 года дополнительных генетических выгод.

Когда точность геномного теста была выше (> 0,5), оптимальное распределение ресурсов тестирования немного отличалось. Вместо первого тестирования потомства 100 кандидатов, как это было в случае, когда точность геномного теста была низкой, тестирование потомства 200 кандидатов было наиболее эффективным сценарием. Все остальные параметры сценария были такими же, как и при низкой точности геномного теста. Польза от стратегии суррогатных быков уменьшалась с увеличением точности геномного теста, а величина выгоды значительно различалась между SmallScenario и BigScenario (Таблица 1).

В среднем стратегия суррогатных быков в SmallScenario давала от 6,5 до 9,2 лет дополнительного генетического выигрыша у коммерческих быков, когда точность геномного теста составляла 0,5. Когда точность геномного теста составляла 0,7, эти значения снизились до 4,5–7,2 года, а когда точность геномного теста составляла 0,9, они еще больше снизились до 2,4–5,0 лет.

В среднем стратегия суррогатных быков в BigScenario принесла от 2,7 до 4,1 года дополнительного генетического выигрыша у коммерческих быков, когда точность геномного теста была 0.5. Когда точность геномного теста составляла 0,7, эти значения уменьшались до 2,1–3,5 года, а когда точность геномного теста составляла 0,9, они дополнительно уменьшались до 1,20–2,50 лет.

Различия в SmallScenario и BigScenario были вызваны разными пропорциями самцов, используемых при размножении, чтобы дать начало коммерческим быкам. В SmallScenario использовалось 10–100% мужчин, а в BigScenario – 2–20% мужчин.

Для простоты представления и на основе согласованности тенденций, описанных выше, в следующих разделах мы представляем только сравнения с традиционной стратегией, в которой 50 самцов использовались для размножения.

Сравнение двухэтапных сценариев тестирования стратегии суррогатных быков

Таблицы 2 и 3 показывают эффективность различных двухэтапных сценариев тестирования стратегии суррогатных быков. Производительность измеряется как средний годовой дополнительный генетический выигрыш у коммерческих производителей, полученный с помощью стратегии суррогатных быков, по сравнению с традиционной стратегией как для SmallScenario (Таблица 2), так и для BigScenario (Table 3). В соответствии с результатами, представленными в предыдущем подразделе, преимущество стратегии суррогатных быков всегда было ниже, когда точность геномных тестов была выше.В некоторых сценариях выгода была минимальной. Во всех случаях был промежуточный оптимум для количества тестируемых кандидатов. Использовать пять элитных доноров всегда было хуже, чем использовать одного. Такое поведение наблюдалось как в SmallScenario, так и в BigScenario, хотя и с некоторыми интересными различиями. BigScenario продемонстрировал общее сокращение многолетнего генетического выигрыша по сравнению с SmallScenario, что привело к общему увеличению количества сценариев, показывающих небольшое преимущество стратегии суррогатных быков.

На всех уровнях точности геномного теста лучшим сценарием был скрининг кандидатов на основе геномного теста, тестирование потомства 112 кандидатов со 125 потомками и использовать лучшего кандидата в качестве единственного элитного донора.При точности геномного теста 0,5, 0,7 и 0,9 этот сценарий дал соответственно 5,3, 3,6 или 2,2 года дополнительного генетического выигрыша у коммерческих производителей в рамках SmallScenario (Таблица 2) и соответственно 2,5, 2,0 или 1,1 года. дополнительный генетический выигрыш у коммерческих производителей в BigScenario (Таблица 3).

Так же, как и в случае выбора одного элитного донора сперматогониальных клеток для суррогатных быков, при выборе пяти элитных доноров тестирование потомства 112 кандидатов со 125 потомками дало наибольшую пользу.При точности геномного теста 0,5, 0,7 и 0,9 этот сценарий дал соответственно 3,6, 2,6 и 1,2 года дополнительного генетического выигрыша в SmallScenario (Таблица 2) и соответственно 2,0, 1.1 и 1.0 в BigScenario (Таблица 2).

Сравнение трехэтапных сценариев тестирования стратегии суррогатных быков

Таблицы 4 и 5 показывают эффективность различных трехэтапных сценариев тестирования стратегии суррогатных быков в SmallScenario при использовании одного или пяти элитных доноров.Варьируя несколько параметров, мы протестировали 216 (108 для SmallScenario и 108 для BigScenario) различных сценариев трехэтапного тестирования с фиксированными общими ресурсами тестирования потомства. Эти ресурсы были такими же, как и для сценариев двухэтапного тестирования, описанных в предыдущем подразделе. Параметрами трехэтапных сценариев тестирования были: точность геномного теста для первого этапа, разделение ресурсов между двумя последующими тестами потомства, количество протестированных кандидатов-доноров, количество потомства на каждого протестированного кандидата-донора на каждом этапе тестирования потомства. , а также количество элитных доноров, использованных для получения суррогатных производителей.

Трехэтапное тестирование дало большую пользу, чем двухэтапное. Что касается двухэтапного тестирования, использование одного элитного донора для суррогатных быков дало большую пользу, чем использование пяти элитных доноров, а выгода стратегии суррогатных быков была больше, когда точность геномного теста была ниже.В общей сложности 14000 потомков были разделены на две стадии тестирования потомства. Увеличение ресурсов в первом тесте потомства увеличило выгоду от стратегии суррогатных производителей. Например, с помощью SmallScenario, когда точность геномного теста составляла 0,5, в первом тесте потомства использовалось 6000 потомков, во втором тесте потомства – 8000, а когда в конечном итоге использовался один элитный донор, выгода составляла 6,5 лет ». ценность дополнительного генетического выигрыша у коммерческих производителей по сравнению с традиционной стратегией, в которой для размножения используется 50 самцов с ядром.Это было большим преимуществом, чем дополнительный генетический выигрыш на 5,8 лет для сценария, при котором 14000 потомков разделились на 4,000 для первого теста потомства и 10,000 для второго теста потомства, что, в свою очередь, было лучше, чем 5,4-летняя оценка потомства. дополнительный генетический выигрыш для сценария, при котором 14000 потомков разделены на 2000 для первого теста потомства и 12000 для второго теста потомства. Эта тенденция к большему преимуществу, когда большее количество потомков было посвящено первому тесту потомства, наблюдалась почти для всех тестируемых сценариев.

Для SmallScenario разница между тестированием 100 или 200 кандидатов-доноров в первом тесте потомства была несогласованной. Тем не менее, когда точность геномного теста составляла 0,5, распределение 100 кандидатов для первого теста потомства обычно было лучше, чем распределение 200, а распределение 200 кандидатов обычно лучше, чем распределение 400. При более высокой точности геномного теста различия между распределением 100 были незначительны. или 200 кандидатов для первого теста потомства, но оба этих набора сценариев обычно были лучше, чем распределение 400 кандидатов для первого теста потомства.

В SmallScenario распределение 20 элитных кандидатов-доноров для второго теста потомства почти всегда было лучше, чем распределение 10 кандидатов. Всего для SmallScenario было проанализировано 54 сценария. Только в 6 из этих сценариев распределение 10 кандидатов было лучше, чем распределение 20.

В целом для SmallScenario, когда точность геномного теста составляла 0,5, лучший сценарий трехэтапного тестирования использовал 6000 потомков в первом тесте потомства по 100 кандидатов каждый с 60 потомков, 8000 потомков во втором тесте потомства из 20 кандидатов, каждый с 400 потомками, и использовали одного элитного донора для суррогатных производителей.Этот сценарий дал преимущество в 6,50 лет дополнительного генетического прироста коммерческих производителей по сравнению с традиционной стратегией. Такое же распределение ресурсов для тестирования также было лучшим, когда для суррогатных производителей использовались пять элитных доноров вместо одного.

Те же тенденции, что и для SmallScenario, наблюдались также для BigScenario, но с меньшим преимуществом стратегии суррогатного быка (см. Таблицы S1 и S2).

Обсуждение

Результаты этой статьи предполагают, что стратегия суррогатных быков может быть очень полезной для распространения генетической выгоды в селекции животных.Таким образом, наши результаты показывают, что преимущества генетического прироста от 6,5 до 9,2 лет у коммерческих производителей могут быть реализованы с помощью суррогатных производителей по сравнению с обычным размножением. Лучше всего было идентифицировать элитных доноров для суррогатных быков с помощью трехэтапной стратегии тестирования, включающей первый скрининг с геномным тестом с последующими двумя последующими тестами потомства. Преимущества стратегии суррогатных быков были больше, когда точность геномных тестов была низкой и когда традиционная стратегия использовала большую долю самцов при размножении.Чтобы обсудить эти результаты, мы разделим обсуждение на четыре части: (i) возможные объяснения наблюдаемых тенденций; (ii) обоснование и влияние предположений; (iii) потенциальное влияние суррогатных производителей на изменение программ разведения животных; и (iv) риски и возможности использования суррогатных производителей.

Возможные объяснения наблюдаемых тенденций

Тот факт, что технология суррогатного потомства дает такое преимущество в виде многолетнего генетического выигрыша, может быть объяснено в контексте уравнения селекционеров.Хотя стратегия суррогатных производителей не основывается на отборе лучших особей и использовании их в качестве родителей для следующего поколения, она полагается на выявление лучших особей из когорты и их использование в качестве доноров сперматогониальных клеток для суррогатных производителей, что является еще одной формой проблемы выбора. В любой когорте несколько лучших индивидуумов будут на некоторое количество стандартных отклонений выше среднего когортного показателя. Например, когда технология суррогатных быков обеспечила 6,5-летний дополнительный генетический выигрыш у коммерческих производителей, лучшим нуклеарным самцом в среднем было 2.На 7 стандартных отклонений выше среднего когортного показателя. Напротив, у лучших 50 самцов ядра было на 2,0 стандартных отклонения выше среднего когортного значения. Учитывая, что программа разведения шла со скоростью 0,4 стандартного отклонения в год, выбор лучшего самца в качестве донора для суррогатных быков, а не 50 лучших самцов дал суррогатных быков, которые были лучше в течение более чем 8-летнего генетического периода. прирост. Однако, учитывая несовершенную точность идентификации доноров с помощью суррогатной стратегии или 50 лучших самцов для размножения с помощью традиционной стратегии, а также время получения коммерческих производителей с помощью любой стратегии, окончательный результат составил 6.5 лет генетической выгоды.

При постоянной точности теста потомства преимущество стратегии суррогатных быков зависело от доли кандидатов-самцов, которую использовала обычная стратегия для получения коммерческих производителей. Если в программе разведения требовалось использовать большую часть основных кандидатов-самцов (, например, , лучшие 200 или 500), выгода от стратегии суррогатных быков была больше, чем если бы требовалось использование нескольких. Опять же, этот результат полностью соответствует уравнению заводчиков.В частности, это можно объяснить в контексте того, что интенсивность отбора является нелинейной функцией процента отобранных особей, , то есть , интенсивность отбора увеличивается почти линейно до 20 или 10% отобранных, но затем резко (нелинейно) увеличивается. В то время как стратегии как обычных, так и суррогатных производителей используют хвост распределения с высокой интенсивностью отбора, стратегия суррогатных производителей также использует более крутую часть. Это объясняет, почему выгода от суррогатных производителей была выше в SmallScenario, чем в BigScenario.В SmallScenario у нас было 500 кандидатов и отобрано 100 с помощью традиционной стратегии (процент выбранных 20% и интенсивность отбора 1,4) или 1 со стратегией суррогатных производителей (процент выбранных 0,2% и интенсивность отбора 3,2). В BigScenario у нас было 2 500 кандидатов и отобрано 100 с помощью стандартной стратегии (процент выбранных 4% и интенсивность отбора 2,2) или 1 с помощью стратегии суррогатных быков (выбранный процент 0,04% и интенсивность отбора 3,6). Та же логика также объясняет, почему выбор пяти доноров вместо одного для суррогатных производителей дал меньший эффект.

Наблюдаемые различия в эффективности различных стратегий суррогатного быка также можно объяснить в контексте уравнения заводчиков. Когда точность геномного теста, используемого на первом этапе тестирования, была ниже, преимущество стратегии суррогатных производителей было выше. Согласно традиционной стратегии, средняя генетическая ценность основных самцов, давших начало коммерческим быкам, была ниже, когда точность геномного теста была ниже, чем когда она была выше. При использовании стратегии суррогатных производителей это снижение генетической ценности из-за низкой точности геномных тестов компенсируется последующими тестами потомства.Это согласуется с анализом Дикерсона и Хейзел (Dickerson and Hazel 1944), которые сравнили использование теста потомства в качестве дополнения к более раннему выбракованию собственной или сестринской деятельности. Их вывод заключался в том, что тестирование потомства оправдано, когда наследуемость низкая, и в этом случае точность расчетных значений селекционной ценности на основе собственных фенотипов или фенотипов братьев и сестер (или геномного прогноза в нашем исследовании) низкая. Геномную селекцию можно рассматривать как легкий сенсорный экран, цель которого состоит в том, чтобы идентифицировать верхнюю группу животных, которые затем тестируются на множестве потомков.Целью последующих тестов потомства является поиск лучшей особи в этой группе.

Эта же логика также объясняет, почему трехэтапное тестирование было лучше, чем двухэтапное. Обе схемы начинались с геномного теста, за которым следовали один тест потомства с двухэтапным тестированием или два последующих теста потомства с трехэтапным тестированием. При трехэтапном тестировании первый тест потомства служит для использования части ресурсов для относительно точной оценки многих кандидатов, чтобы отбросить большинство кандидатов.Затем второй тест потомства использует оставшиеся ресурсы, чтобы еще более точно определить окончательного кандидата. С точки зрения уравнения селекционеров, первый тест по потомству максимизирует интенсивность отбора, а второй – точность. Трехэтапное тестирование, по-видимому, более оптимально учитывает оба этих параметра, чем двухэтапное тестирование.

Существует обширная литература по многоступенчатому отбору (Cunningham 1975; Saxton 1983; Ducrocq and Colleau 1989; Xie et al. 1997; Mi и др. 2014), с которым согласуются наблюдаемые в этом исследовании тенденции. Хорошо известно, что увеличение числа потомков на одного кандидата увеличивает точность (Robertson 1957; Meuwissen and Goddard 1997) и что количество кандидатов, подлежащих тестированию, важно, и необходимо найти компромисс между ними. В наших симуляциях мы нашли оптимум при тестировании потомства 112 кандидатов, учитывая фиксированное количество ресурсов, в нашем случае 14 000 потомков. Этот оптимум соответствовал разным уровням точности геномных тестов.Однако уровень точности геномных тестов сильно повлиял на количество дополнительных генетических преимуществ, поскольку более высокая точность напрямую приводит к более высоким генетическим преимуществам. Эти тенденции согласуются с давно установившимися многоступенчатыми испытаниями в селекции растений (Visscher et al. 2000). В большинстве программ селекции растений используется многоступенчатое тестирование для выявления единственного элитного генотипа (, например, , инбредная линия), который затем доставляется коммерческому слою. Как правило, эти программы на первом этапе изначально неточно проверяют многих людей.На каждом последующем этапе количество испытуемых сокращается, но точность тестирования повышается.

Обоснование и влияние предположений

Существует огромное количество возможных стратегий для идентификации доноров для суррогатных производителей, и мы оценили только небольшую подгруппу в этом исследовании. Мы выбрали протестированный диапазон сценариев, потому что считаем, что они могут продемонстрировать свойства стратегии суррогатных производителей. Они показывают, что в одних обстоятельствах суррогатные производители могут принести большую пользу, а в других – небольшую.Мы выбрали три уровня точности геномных тестов, поскольку эти уровни отражают возможности селекционных программ различного масштаба. Чтобы гарантировать, что все стратегии используют равный набор ресурсов, мы установили общее количество потомков, участвующих в тестировании потомства, равным 14 000. Мы выбрали это число, так как оно делится многими способами и, таким образом, позволило сравнить несколько стратегий, и поскольку это число было похоже на 10000 потомков, которые будут использоваться программой разведения животных, которая каждый год тестирует 100 кандидатов, каждый со 100 потомками, шкала тестирования потомства, что не было редкостью в некоторых программах разведения животных до появления геномной селекции.

При двухэтапном тестировании все ресурсы тестирования были распределены между многими или несколькими кандидатами. Как и ожидалось, тестирование среднего и большого количества кандидатов (, то есть , от 112 до 224) на относительно небольшом количестве потомков (, то есть , от 125 до 63) дало больше преимуществ, чем тестирование нескольких кандидатов (, например, , 14 ) на многих потомках или на очень большом количестве кандидатов (448) на нескольких потомках (31). Эти тенденции соответствуют ожиданиям селекционеров и возникают из-за взаимодействия между интенсивностью отбора и точностью.Однако, когда отобранные элитные доноры сперматогониальных клеток для суррогатных производителей должны использоваться для получения огромного количества потомства в коммерческом слое, риск донора, несущего какой-либо серьезный дефект, который не был идентифицирован в процессе тестирования, также должен быть минимизирован. По этой причине маловероятно, что стратегия, при которой доноры тестируются с использованием одного этапа тестирования потомства с использованием ∼200 или менее потомков, когда-либо будет использоваться коммерческой программой разведения.

Именно эта логика мотивировала нас при разработке трехэтапной схемы тестирования.Наша интуиция заключалась в том, что первый тест по потомству оценил бы многих кандидатов с относительно низкой точностью, в то время как второй тест по потомству оценил бы несколько индивидуумов с высокой точностью, , то есть , 10 или 20 кандидатов, каждый с 800 или 400 потомками соответственно. Использование большого количества потомков обеспечивает высокую точность, но также и высокую степень уверенности в том, что конечный донор (доноры) не будет иметь серьезных дефектов.

Основным предположением этого исследования было количество времени, которое потребовалось для выявления элитных доноров и последующего получения суррогатных производителей.Вероятно, что различные предположения о времени могут быть сокращены или увеличены как для традиционной стратегии размножения, так и для стратегии суррогатных производителей несколькими способами и в зависимости от предполагаемого вида. Соответственно изменится и преимущество стратегии суррогатных производителей.

Наконец, мы решили смоделировать программу разведения свиней в этом исследовании, потому что это вид, с которым мы наиболее знакомы. Для других видов польза может быть больше или меньше. Преимущества зависят от соотношения существующих репродуктивных показателей самцов vs., которое стало возможным благодаря технологии суррогатного потомства, времени и стоимости, связанным с проведением тестов потомства, уровням точности, которые могут быть получены с помощью геномного прогнозирования, а также относительной стоимости и техническим возможностям самой технологии суррогатного потомства у конкретного вида. Между прочим, в этом исследовании мы не учитывали стоимостные аспекты самой технологии суррогатных производителей. Несомненно, разработка самой технологии будет очень дорогостоящей, и эти затраты на разработку могут повлиять на ее конечную коммерческую стоимость.Тем не менее, со временем многие биотехнологии, которые изначально были дорогими, станут намного дешевле (, например, , в настоящее время генотипирование и клонирование животных являются относительно недорогими по сравнению с их прежними затратами), и мы ожидаем, что технология суррогатных производителей будет следовать аналогичной схеме. Однако, учитывая, что мы проигнорировали стоимостную составляющую технологии суррогатного отцовства, ее выгода может быть переоценена на основании наших результатов по сравнению с исследованием, в котором учитывались бы такие затраты.

Потенциальное влияние суррогатных производителей на изменение программ разведения животных

Программы разведения животных максимизируют генетические достоинства коммерческих животных в рамках имеющихся финансовых, физических, технических и физиологических ограничений.Неявно селекционная программа преследует две цели: (i) улучшение среднего значения популяции; и (ii) поставка продукта коммерческим производителям. Например, у молочного скота до появления геномной селекции селекционеры использовали схемы тестирования потомства, которые интенсивно оценивали относительно небольшое количество самцов-кандидатов и использовали лучших из них в качестве родителей для улучшения популяции, а также в качестве коммерческого и племенного продукта. используется коммерческим слоем. При этом животноводы молочного скотоводства максимально повысили точность отбора, но были ограничены в своей способности увеличивать интенсивность отбора и сокращать интервалы между поколениями.Однако коммерческие производители использовали хорошо проверенных производителей, и поэтому отдельный производитель мог рассчитывать на использование относительно небольшого числа производителей, которые вместе могли обслуживать целые географические регионы. Появление геномной селекции изменило эту парадигму. В рамках геномной селекции тестирование потомства небольшого числа кандидатов было заменено геномным тестированием большого числа кандидатов. Те с наилучшими прогнозами используются в качестве родителей для улучшения популяции «открытого» ядра, но также продаются коммерческому уровню как продукт группы производителей ( i.е. , группа производителей, продаваемых вместе, а не один производитель, продаваемый отдельно). При этом животноводы молочного скотоводства увеличили интенсивность отбора и сократили интервалы между поколениями, но их способность достичь очень высокой точности ограничена. Учитывая, что достоинства каждого самца-кандидата не оценивались на основе фенотипов его потомства, существует риск того, что некоторые быки-быки не так хороши или могут нести очень вредные мутации (, например, , мутация de-novo , которая предотвращает лактацию потомства) (Milan et al. 2000; VanRaden et al. 2011; Кадри и др. 2014). Чтобы преодолеть этот риск, заводчики рекомендуют коммерческим производителям использовать сперму большего числа (, т. Е. , команда) производителей и ограничить использование одного одного производителя.

Стратегия суррогатных быков должна включать аспекты как геномного тестирования, так и тестирования потомства. Геномное тестирование может использоваться для улучшения популяции и, как показано в настоящей статье, для определения набора кандидатов, которые могут войти в схему тестирования потомства как часть разработки продукта.Роль тестирования потомства состоит в том, чтобы убедиться, что выбранные элитные доноры, дающие начало суррогатным быкам, выпущенным в коммерческий сектор, являются хорошими животными, что они не намного хуже, чем это предсказано геномным тестом, и что они не являются носителями вредных мутации. Как показали результаты настоящего исследования, два последующих теста на потомство использовали ресурсы более эффективно, чем один тест на потомство. Такое многоступенчатое тестирование имеет долгую историю использования в селекции растений, которая также имеет долгую историю доставки продуктов коммерческим производителям способом, который очень похож на то, что суррогатные производители могли бы позволить производителям животных.

Большинство коммерческих производителей всех основных культур (кукуруза, пшеница, рис) используют инбредные линии или их гибриды. Эти инбредные или гибридные линии можно выращивать на огромных площадях. С течением времени планы разведения растений и животных несколько разошлись из-за различий в биологии, экономике и технических возможностях. Технология суррогатного отцовства в сочетании с геномной селекцией может привести к объединению дизайнов в селекции растений и животных. Одной из таких схем, которая может применяться к обоим, является схема из двух частей, недавно предложенная Gaynor et al. (2017) (Gaynor et al. 2017). В этой схеме быстрый повторный отбор, основанный на геномном тестировании, используется для увеличения среднего значения популяции, в то время как многоступенчатое тестирование (геномное и фенотипическое) используется для периодического извлечения, тестирования и разработки продукта из популяции. Компонент улучшения популяции напоминает ядро ​​программ селекции животных, а компонент разработки продукта напоминает многоступенчатое тестирование для получения инбредных или гибридных линий программ селекции растений.Последнее также можно рассматривать как улучшенный слой размножения программ разведения животных, которые используют комплементарность пород для создания коммерческого продукта.

В настоящей работе мы сосредоточились на использовании суррогатных производителей для производства коммерческих животных (, например, , конечный производитель в популяции свиней). Для этого были выбраны доноры для суррогатных быков, исходя из их общих комбинационных способностей. Стратегия также может быть расширена для использования специфической способности комбинирования для получения относительно однородного набора самок от материнской линии, скрещенных с одним конечным самцом (через суррогатных производителей).Использование специфической комбинирующей способности широко распространено в гибридных культурах, где используется комплементарность пар особей и гетерозис, порожденный конкретными парами особей. Стратегия суррогатных быков, предложенная в данной статье, может быть расширена для использования специфической способности комбинирования путем добавления дополнительных стадий, на которых потомство тестирует специфические скрещивания, как это проводится в программах селекции гибридных растений. Поскольку в домашнем скоте родители беспородны (по сравнению с культурами, где они часто инбредны), может потребоваться многоуровневая стратегия в материнской линии (ах), которая гомогенизирует гаплотипы маток.Например, использование одного суррогатного отца, дедушки и правнука в материнской популяции даст пул самок, несущих один из двух гаплотипов на 87,5% (0,5 + 0,25 + 0,125) их генома. Терминальный суррогатный отец будет выбран на основе специфической способности комбинирования этих гаплотипов.

Риски и возможности использования суррогатных производителей

Суррогатные производители представляют риски и возможности для коммерческого производства. Наиболее очевидный риск связан с генетической однородностью коммерческих животных, если использовался один суррогатный родитель или набор очень близких суррогатных производителей.Если возникнет заболевание, которому подвержена эта однородная группа животных, это может оказать серьезное пагубное воздействие на коммерческое производство. Наличие таких больших групп однородных животных также увеличило бы давление отбора на болезнетворные микроорганизмы, чтобы развить патогенность в группе. Селекционеры и производители товарных культур имеют обширный опыт управления потенциалом генетической однородности в больших сегментах производственной зоны. Они разработали стратегии для минимизации риска вспышек заболеваний и других сбоев, таких как севооборот, использование нескольких сортов на ферме, создание сортовых смесей, состоящих из нескольких генотипов, и применение целостных стратегий для управления патогенами (McDonald and Linde 2002).Помимо ротации, которая практически невозможна в животноводстве, эти стратегии могут играть важную роль в обеспечении эффективности суррогатных производителей в животноводстве.

Еще один риск гомогенизации коммерческой популяции связан с генетическим разнообразием. Генетическое разнообразие, содержащееся в нынешних популяциях, потенциально является полезным резервом генетического разнообразия, которое можно было бы использовать в селекционных программах в случае, если ядерное генетическое разнообразие станет неприемлемым в какой-то момент в будущем ( e.грамм. , в связи с катастрофой болезни или истощением). Гомогенизация коммерческой популяции устранит эту страховочную сетку, что потребует большей осторожности при сохранении генетического разнообразия. Генные банки, использующие замороженную сперму, яйца или эмбрионы, являются хорошо зарекомендовавшими себя способами сохранения генетического разнообразия. Существуют также новые способы, которые включают использование культивируемых первичных зародышевых клеток (Nandi et al. 2016).

Необнаруженные, но очень вредные мутации также представляют риск для использования суррогатных производителей.Хотя маловероятно, что это произойдет после достаточного тестирования, это не невозможно. Один из таких путей может заключаться в возникновении одной или нескольких таких мутаций, возникающих как соматические мутации после тестирования животного, что приводит к мозаицизму, который может повлиять на группы суррогатных производителей от донора.

Наиболее очевидная возможность, исходящая от суррогатных производителей, также связана с генетической однородностью коммерческих животных и может также опираться на практику, хорошо зарекомендовавшую себя в растениеводстве.В отношении сельскохозяйственных культур планы управления передаются фермеру вместе с семенами (, например, , https://catalog.extension.oregonstate.edu/em9004). Эти планы специально разработаны для генотипа сорта на основе обширных наборов полевых испытаний. Они включают рекомендации для целевого рынка, ожидаемой производительности, оптимальной даты сева, нормы высева, типа почвы и требований к воде, удобрениям, пестицидам и фунгицидам. Эти планы управления дополняют генетику сорта и увеличивают выгоду, получаемую от генетического потенциала в родовой среде.Аналогичные планы управления могут быть разработаны для суррогатных производителей, и ожидается, что выгоды превысят выгоды, которые наблюдались в настоящем исследовании только для генетики (, например, , 6,5-летний генетический выигрыш). Данные фенотипа, собранные для разработки планов управления, также будут служить для дальнейшего тестирования и подтверждения конкретного донора.

Еще одна очевидная возможность, исходящая от суррогатных производителей, которая также связана с генетической однородностью, – это возможность повышения однородности продукта.В животноводстве важна однородность продукции. У мясных животных, например, единообразие имеет экономические преимущества, потому что чрезмерная изменчивость веса или экстерьера туши наказывается бойнями (Mulder et al. 2007; Mulder et al. 2008). Генетически однородная коммерческая популяция, полученная за счет использования суррогатных производителей, может способствовать однородности продукта. Однако, если это должно было быть достигнуто, большая часть увеличения однородности должна исходить от сопоставления очень конкретных планов управления с гомогенной генетикой, потому что гомогенная генетика сама по себе имеет ограниченную способность увеличивать фенотипическую однородность.Ван Влек (van Vleck 1999) показал, что в контексте клонированных животных, если наследуемость составляет 25%, тогда стандартное фенотипическое отклонение среди клонов будет 87% от такового для неклонированных животных, и только если наследуемость составляет 100%, клонированные партнеры будут иметь полная однородность.

По сравнению с обычным размножением стратегия суррогатных быков обеспечивает более короткую задержку между ядром и коммерческим слоем и требует меньшего количества родителей, вносящих вклад в коммерческий слой. Это дает несколько преимуществ, включая возможность быстрого изменения всей генетики в коммерческом слое.Это может быть использовано для быстрого реагирования на внезапные изменения требований, такие как давление со стороны нового заболевания или появление нового рынка для продукта, имеющего особые требования (, например, , мраморность мяса).

Стратегию суррогатного потомства было бы дорого реализовать на практике, потому что для этого потребовались бы знания в области передовой молекулярной биологии и инфраструктура для тестирования потомства. Однако это открывает другие возможности, с помощью которых можно сэкономить. Например, не нужно поддерживать популяции-множители для получения конечных производителей.Это высвободило бы ресурсы для других инвестиций в селекционные программы, таких как дополнительное тестирование потомства кандидатов в доноры.

Стратегия суррогатных быков представляет селекционные программы с расширенными возможностями защиты своей интеллектуальной собственности за счет ограниченного выпуска самцов (тем самым ограничивая доступ конкурентов к более широкой исходной зародышевой плазме) и за счет использования специфической способности комбинирования. Такая защита дала бы племенным компаниям стимул вкладывать больше средств и помогла бы избежать обычно наблюдаемых сбоев рынка в некоторых племенных отраслях.Когда интеллектуальная собственность должным образом защищена, селекционные компании, как неофициально сообщают, делят выгоду на две трети между фермерами и одну треть – на племенную компанию. Такое разделение более чем компенсирует закупочную стоимость для производителя, но также приносит селекционеру прибыль. Возможно, наиболее ярким примером преимуществ таких способов вознаграждения за инвестиции в интеллектуальную собственность является кукуруза, продуктивность которой выросла в шесть раз с момента внедрения гибридной селекции в 1930-х годах (Duvick 2005).Выпуская гибриды, селекционные организации могут защитить интеллектуальную собственность, которая является их исходной зародышевой плазмой. Это, в свою очередь, позволяет им вкладывать значительные средства в селекционную деятельность (, например, , технологии, сети полевых испытаний), что, в свою очередь, способствует ускоренному генетическому росту.

Существует как минимум два препятствия, которые могут помешать внедрению этой технологии в реальную программу животноводства. Во-первых, редактирование генома в настоящее время является технологией, которая, скорее всего, позволит реализовать редактирование генома на практике (Oatley 2017).В глобальном масштабе будущее государственного регулирования технологии редактирования генома в настоящее время остается неопределенным, что ставит под сомнение возможность практического внедрения технологии суррогатного потомства в реальную программу разведения домашнего скота. Во-вторых, эффективное внедрение технологии суррогатных производителей потребует разделения программ животноводства на улучшение популяции и разработку продукта. Разработка продукта потребует внедрения обширных схем тестирования потомства. За последнее десятилетие появление геномной селекции удалило схемы тестирования потомства из многих селекционных программ.Восстановление таких схем будет дорогостоящим, и потребуются дополнительные работы, чтобы продемонстрировать точную окупаемость инвестиций.

Наконец, результаты этого исследования поднимают важный вопрос для существующих селекционных программ, которые используют искусственное оплодотворение для распространения. Как отмечалось выше, геномный отбор привел к исключению схем тестирования потомства из многих программ разведения домашнего скота. Наши результаты вызывают некоторые сомнения в достоинствах этого. Они показывают, что когда программа разведения выпускает небольшое количество особей, которые широко используются, тестирование потомства этих особей приносит пользу.Степень пользы зависит от точности геномного отбора, количества выпущенных особей и их последующего использования, а также точности и количества этапов в схеме тестирования потомства и относительного времени, необходимого для выполнения теста потомства. В ретроспективе определение того, было ли исключение схем тестирования потомства из программ селекции домашнего скота, основанных на геномной селекции, правильным, выходит за рамки настоящего исследования, но это интересный вопрос для будущих исследований.

Выводы

Результаты этого исследования показали, что использование стратегии суррогатных быков может значительно повысить генетическую ценность коммерческих производителей на 6,5–9,2 лет генетического прироста по сравнению с традиционной стратегией размножения. Моделирование предполагает, что определение элитных доноров для суррогатных производителей должно основываться на трех этапах, на первом из которых используется геномный тест, за которым следуют два последующих теста на потомство. Использование одного или нескольких элитных доноров для создания суррогатных производителей, которые, в свою очередь, дают начало всем продуктивным животным, будет сильно отличаться от нынешней практики.Хотя результаты демонстрируют большой потенциал стратегии суррогатных производителей, существуют как значительные риски, так и возможности. Это необходимо учитывать при практическом применении стратегии суррогатных производителей.

(PDF) Предлагаемая схема классификации медуллярной карциномы щитовидной железы на основе пролиферативной активности (Ki-67 и митотический подсчет) и коагуляционного некроза

ССЫЛКИ

1. Делеллис Р.А., Гузлан Ал, Сааведра А.Дж. и др. Медуллярный рак щитовидной железы

.В: Lloyd RV, Osamura RY, Kloppel G, Rosai J, eds.

Классификация опухолей

эндокринных органов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), том 10, 4-е издание. Лион, Франция: ВОЗ,

Международное агентство по изучению рака (IARC) Press; 2017:

108–116.

2. Reagh J, Bullock M, Andrici J, et al. Специфическая для мутации NRASQ61R

иммуногистохимия также выявляет мутацию HRASQ61R в медуллярном раке щитовидной железы

и может играть роль в сортировке генетических тестов

на MEN2.Am J Surg Pathol. 2017; 41: 75–81.

3. Роуленд К.Дж., Моли Дж.Ф. Синдромы наследственного рака щитовидной железы и генетическое тестирование

. J Surg Oncol. 2015; 111: 51–60.

4. ЛиВольси В., Делеллис Р., Комминот П. и др. Множественная эндокринная

неоплазия типа 2. В: Lloyd RV, Osamura RY, Kloppel G, Rosai J,

eds. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) Классификация опухолей

эндокринных органов, Том 10, 4-е издание. Лион, Франция: ВОЗ,

Международное агентство по изучению рака (IARC) Press; 2017:

108–116.

5. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H и др. Пересмотренное руководство Американской ассоциации щитовидной железы

по ведению медуллярной карциномы щитовидной железы

. Щитовидная железа. 2015; 25: 567–610.

6. Gharib H, McConahey WM, Tiegs RD, et al. Медуллярная карцинома щитовидной железы

: клинико-патологические особенности и долгосрочное наблюдение 65

пациентов, пролеченных в период с 1946 по 1970 годы. Mayo Clin Proc. 1992; 67:

934–940.

7. Girelli ME, Nacamulli D, Pelizzo MR, et al.Медуллярная карцинома щитовидной железы

: клинические особенности и долгосрочное наблюдение за семидесяти восемью

пациентами, пролеченными в период с 1969 по 1986 год. Щитовидная железа. 1998. 8: 517–523.

8. Кебебью Э., Итуарте PH, Сиперштейн А.Е., et al. Медуллярная карцинома щитовидной железы

: клинические характеристики, лечение, прогностические факторы и

– сравнение систем стадирования. Рак. 2000; 88: 1139–1148.

9. Дотторини М.Э., Асси А., Сирони М. и др. Многофакторный анализ

пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы.Прогностическая значимость

и влияние на лечение клинических и патологических переменных. Рак.

1996; 77: 1556–1565.

10. Модильяни Э., Коэн Р., Кампос Дж. М. и др. Прогностические факторы для выживаемости

и биохимического лечения медуллярной карциномы щитовидной железы:

результатов у 899 пациентов. Исследовательская группа GETC. Groupe d’e´tude des

tumeurs a‘calcitonine. Клин Эндокринол (Oxf). 1998. 48: 265–273.

11. Миан С., Пеннелли Г., Баролло С. и др.Комбинированная оценка RET и

Ki-67 при спорадической медуллярной карциноме щитовидной железы: полезный инструмент

для стратификации риска пациентов. Eur J Endocrinol. 2011;

164: 971–976.

12. Джоши П.П., Кулькарни М.В., Ю. Б. К. и др. Одновременное подавление

ингибиторов CDK p18 (Ink4c) и p27 (Kip1) требуется для

MEN2ARET-опосредованного митогенеза. Онкоген. 2007. 26: 554–570.

13. Cavalheiro BG, Rodrigues JC. Экспрессия MMP-2 и TIMP-2 в медуллярной карциноме

щитовидной железы.Щитовидная железа. 2008; 18: 865–871.

14. Бюрги Д., Вебер Т., Маурер Г.Д. и др. Рецептор урокиназы, MMP-1

и MMP-9 являются маркерами для дифференциации прогноза, аденомы и

карциномы при злокачественных новообразованиях щитовидной железы. Int J Cancer. 2009; 125: 894–901.

15. Учино С., Ногучи С., Ямасита Х. и др. Соматические мутации в

экзонах 12 и 15 RET при спорадических медуллярных карциномах щитовидной железы:

различных мутаций спорадического типа от наследственного

типа.Jpn J Cancer Res. 1999; 90: 1231–1237.

16. Шиллинг Т., Бюрк Дж., Синн Х.П. и др. Прогностическое значение мутации протоонкогена RET кодона 918

(ATG / ACG) в спорадической медуллярной карциноме щитовидной железы

. Int J Cancer. 2001; 95: 62–66.

17. Fugazzola L, Muzza M, Mian C и др. Генотипы RET при спорадическом

медуллярном раке щитовидной железы: исследования в большой итальянской серии. Clin

Эндокринол (Oxf). 2008; 69: 418–425.

18. Дворакова С., Вацлавикова Е., Сыкорова В. и др.Соматические мутации

в протоонкогене RET в спорадическом медуллярном карцино-

мас. Mol Cell Endocrinol. 2008. 284: 21–27.

19. Elisei R, Cosci B, Romei C, et al. Прогностическое значение соматических мутаций онкогена

RET при спорадическом медуллярном раке щитовидной железы: исследование

через 10 лет. J Clin Endocrinol Metab. 2008. 93: 682–687.

20. Моура М.М., Кавако Б.М., Пинто А.Е. и др. Корреляция соматических мутаций RET

с клинико-патологическими особенностями при спорадических

медуллярных карциномах щитовидной железы.Br J Рак. 2009; 100: 1777–1783.

21. Фаджиано А., Гримальди Ф., Пецзулло Л. и др. Секретный и пролиферативный профиль опухоли

помогает выбрать лучший метод визуализации для выявления

послеоперационного персистирующего или рецидивирующего медуллярного рака щитовидной железы.

Endocr Relat Cancer. 2009. 16: 225–231.

22. TisellLE, OdenA, MuthA и др. Индекс Ki67 прогностический маркер

при медуллярной карциноме щитовидной железы. Br J Рак. 2003. 89: 2093–2097.

23.Франк-Рауэ К., Маченс А., Лейдиг-Брукнер Г. и др. Распространенность

и клинический спектр несекреторной медуллярной карциномы щитовидной железы

в серии из 839 пациентов со спорадической медуллярной карциномой щитовидной железы

. Щитовидная железа. 2013; 23: 294–300.

24. Риос А., Родригес Дж. М., Акоста Дж. М. и др. Прогностическая ценность

гистологических и иммуногистохимических характеристик для прогнозирования

рецидива медуллярной карциномы щитовидной железы. Энн Сург Онкол.

2010; 17: 2444–2451.

25. Abraham DT, Low TH, Messina M, et al. Медуллярная карцинома щитовидной железы

: отдаленные результаты хирургического лечения. Ann Surg

Oncol. 2011; 18: 219–225.

26. Коперек О., Шеуба С., Черенко М. и др. Десмоплазия

медуллярной карциномы щитовидной железы: надежный индикатор метастатического потенциала

. Гистопатология. 2008. 52: 623–630.

27. Ринди Г., Климстра Д.С., Абеди-Ардекани Б. и др. Общая схема классификации нейроэндокринных новообразований

: согласованное предложение экспертов Международного агентства

по исследованию рака (IARC) и Всемирной организации здравоохранения

(ВОЗ).Мод Pathol. 2018;

31: 1770–1786.

28. Rosai J, eds. Классификация опухолей эндокринных органов ВОЗ,

4-е изд. Лион, Франция: IARC Press; 2017: 248–250.

29. McCall CM, Shi C., Cornish TC, et al. Градация хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы

улучшается за счет включения

как индекса пролиферации Ki67, так и скорости митоза. Am J Surg Pathol.

2013; 37: 1671–1677.

30. Трэвис В.Д., Раш В., Флидер Д.Б. и др.Анализ выживаемости 200

легочных нейроэндокринных опухолей с уточнением критериев атипичного карциноида

и его отделения от типичного карциноида. Am J

Surg Pathol. 1998; 22: 934–944.

31. Pelosi G, Sonzogni A, Harari S, et al. Классификация легочных

нейроэндокринных опухолей: новые открытия. Tranl Lung Cancer Res.

2017; 6: 513–529.

32. Карр К., Хеффес С., Джин Л. и др. Иммуногистохимический анализ

карцином щитовидной железы с использованием антител к p53 и Ki67.Appl

Immunohistochem. 1993; 1: 201–207.

33. Эриксон Л.А., Джин Л., Гёллнер Дж. Р. и др. Патологические особенности,

пролиферативная активность и экспрессия циклина D1 в клетках Hurthle

новообразования щитовидной железы. Мод Pathol. 2000. 13: 186–192.

34. Франк Б., Розенберг-Бурджин М., Кайю Б. и др. Медуллярная карцинома щитовидной железы

: поиск гистологических предикторов выживаемости (анализ 109 пробандов

случаев). Hum Pathol. 1998. 29: 1078–1084.

35. Бриерли Дж., Цанг Р., Симпсон М. и др. Медуллярный рак щитовидной железы:

анализы выживаемости и прогностических факторов и роль лучевой терапии

в местном контроле. Щитовидная железа. 2009. 6: 305–310.

36. Гульбен К., Берберогу Ю., Боябатли М. Факторы прогноза спорадической

медуллярной карциномы щитовидной железы. WorldJSurg. 2006; 30: 84–90.

37. Fuchshuber PR, Loree TR, Hicks WL, et al. Медуллярный рак

щитовидной железы: факторы прогноза и рекомендации по лечению.Ann

Surg Oncol. 1998. 5: 81–86.

38. Саад М.Ф., Ордонез Н.Г., Рашид Р.К. и др. Медуллярный рак

щитовидной железы. Изучение клинических особенностей и прогностических факторов у

161 пациента. Медицина (Балтимор). 1984; 63: 319–342.

39. Schroder S, Bocker W., Baisch H, et al. Факторы прогноза

медуллярной карциномы щитовидной железы. Выживаемость в зависимости от возраста, пола, стадии, гистологии,

иммуноцитохимии и содержания ДНК. Рак.1988. 61: 806–816.

40. Williams ED, Brown CL, Doniach I. Патологические и клинические

находок в серии из 67 медуллярных карцином щитовидной железы. J Clin

Pathol. 1966; 19: 103–113.

41. Холм Р., Собриньо М., Несланд Дж. М. и др. Медуллярный рак

щитовидной железы: иммуноцитохимическое исследование. Ultrastruct Pathol.

1985; 8: 25–41.

42. Пайк С.М., Хэй И.Д., Гёлльнер Дж. Р. и др. Прогностическое значение

иммунореактивности кальцитонина, амилоидного окрашивания и проточной цитометрии

Измерения ДНК при медуллярной карциноме щитовидной железы.Операция. 1991;

110: 964–970.

Am J Surg Pathol  Том 44, номер 10, октябрь 2020 Медуллярная карцинома щитовидной железы, класс

Авторские права © 2020 Автор (ы). Опубликовано Wolters Kluwer Health, Inc. www.ajsp.com

|

1427

Утвержденные плательщики в схеме посредников

Региональный прогноз осадков над речным бассейном на основе модели WRF с тропической гидроклиматологией

Аннотация

Точные краткосрочные и среднесрочные прогнозы осадков имеют первостепенное значение для сельского хозяйства, городского и сельского питьевого водоснабжения, промышленности, здравоохранения и транспорта, включая региональные исследования изменения климата.В этом исследовании оценивается эффективность четырех схем параметризации кучевых облаков в модели исследования и прогнозирования погоды (WRF) для воспроизведения пространственно-временного распределения наблюдаемых осадков в бассейне реки Брахмани (BRB) в восточной Индии в течение двух типичных периодов двух последовательных лет, характеризующихся высокими показателями. и события с низким уровнем осадков. Цель состоит в том, чтобы понять случаи статической и динамической изменчивости параметризации модели для этих типичных сценариев дождевых осадков. Выбранные четыре схемы параметризации включают Каина-Фрича (KF), Беттса-Миллера-Джанджика (BMJ), ансамбль Грелля-Девеньи (GD) и ансамбль Грелля 3D (G3), усиленный схемой микрофизики Кесслера.Схема PBL Университета Йонсей (YSU) используется в качестве планетарного пограничного слоя в WRF. Обратите внимание, что в моделях численного прогнозирования погоды (ЧПП), таких как WRF, количество общих осадков учитывает как конвективные, так и неконвективные осадки. Для этого исследования установка модели WRF включает одну вложенную область с разрешением 2 км с родительской областью с разрешением 6 км по выбранной области исследования с наборами данных Национальных центров экологического прогнозирования (NCEP). Прогнозируемые WRF осадки сравниваются с наблюдаемыми осадками Метеорологическим департаментом Индии (IMD) с использованием показателей эффективности – среднеквадратичной ошибки (RMSE) и метода проверки знаков (STM).Результаты исследования показывают, что среди четырех выбранных схем параметризации кумула наиболее эффективна схема Каина-Фрича, за которой следует схема Беттса-Миллера-Янича. И наоборот, две другие схемы переоценили количество осадков, что может быть связано с их неспособностью учесть изменения высоты и различное распределение давления при оценке конвективных осадков. Наличие высотной вариации показывает увеличение вероятности предсказания на 3.5% при увеличении высоты на 15%, что свидетельствует о важности высоты в динамике конвекции осадков в WRF.