Ek 2019: Купить Mitsubishi eK Wagon с пробегом: продажа автомобилей Митсубиси eK Вагон б/у

клинических испытаний Ремдесивира, в которых участвовали пациенты в США по состоянию на 18 марта

Сводка клинических испытаний Ремдесивира, в которых участвовали пациенты в США по состоянию на 18 марта

Терапевтическая эффективность ремдесивира была впервые описана на животной модели против лихорадки Эбола среди инфицированных макак-резус, в которой однократное введение дозы приводило к подавлению репликации вируса и защите от вируса. от смертельной болезни [9].Однако в исследовании на людях у пациентов с Эболой, получавших ремдесивир, показатель 28-дневной смертности составил 53% в рандомизированном контролируемом исследовании 4 экспериментальных методов лечения, проведенных в ответ на вспышку в Демократической Республике Конго в 2018 году, что привело к раннему прекращению эта исследовательская группа [10]. Стоит отметить, что в этом испытании не было активной контрольной группы, а показатели смертности для других экспериментальных методов лечения составили 49,7% (ZMapp), 35,1% (Mab114) и 33,5% (REGN-EB3). В отношении MERS-CoV Sheahan et al [5] оценили терапевтическую эффективность ремдесивира среди инфицированных мышей и обнаружили, что лечение значительно снижает титры вируса в легких, потерю веса, кровоизлияния в легкие и показатели повреждения легких.Авторы предположили важность раннего начала терапии для уменьшения репликации вируса и содействия восстановлению легких, поскольку ремдесивир продемонстрировал меньшую клиническую эффективность с посевным материалом вируса с высоким титром. В частности, авторы также отметили, что профилактический ремдесивир уменьшал репликацию БВРС-КоВ и заболевание, что было аналогично их результатам на мышиной модели с SARS-CoV-1 [5, 6].

Первое сообщение о пациенте с COVID-19, получавшем ремдесивир, в Соединенных Штатах, был 35-летний мужчина из округа Снохомиш, штат Вашингтон, который получил лечение в 7-й день больницы (11-й день болезни) из-за развивающейся пневмонии и хронической пневмонии. лихорадка [11].У пациента наблюдалось клиническое улучшение и отрицательный результат мазка из ротоглотки на 8-й день госпитализации, хотя мазок из носоглотки оставался положительным. Не сообщалось о побочных эффектах ремдесивира у пациента, что согласуется с предыдущими сообщениями о случаях применения других вирусов [12, 13]. Среди первых 12 пациентов, подтвержденных Центром контроля заболеваний США на наличие COVID-19, трое получали ремдесивир в соответствии с протоколом сострадательного использования [14]. Все пациенты сообщили о преходящих желудочно-кишечных симптомах и повышении уровня аминотрансферазы.Сообщается, что все пациенты выздоравливают, но авторы не смогли оценить эффективность или безопасность ремдесивира из-за отсутствия препаратов сравнения и смешанных методов лечения, включая одновременное применение кортикостероидов у одного пациента.

В настоящее время в США проводится 4 клинических испытания с участием пациентов (таблица 1). Два дополнительных испытания, набираемых только в Китае, были зарегистрированы на ClinicalTrials.gov NCT04257656 (тяжелое заболевание) и NCT04252664 (легкое / умеренное заболевание). Ремдесивир также можно получить в результате сострадания и подачи заявки на получение нового исследуемого препарата (eIND).Во время этого обзора запросы на использование в целях сострадания должны быть отправлены онлайн по адресу https://rdvcu.gilead.com/. Сострадательное использование рассматривается только для госпитализированных пациентов с подтвержденным полимеразной цепной реакцией (ПЦР) SARS-CoV-2, требующих искусственной вентиляции легких, участие которых в клинических испытаниях невозможно. Пациенты исключаются из программы сострадательного использования, если они не соответствуют вышеуказанным критериям, имеют доказательства полиорганной недостаточности, получают вазопрессоры от гипотонии, имеют заболевание печени, определяемое как аланинаминотрансфераза (АЛТ)> 5 × верхний предел нормы (ВГН) или почечная недостаточность, определяемая как клиренс креатинина ( CrCl) <30 мл / мин, или получение диализа или непрерывной венозной гемофильтрации.Критерии включения и исключения для сострадательного использования могут измениться, поэтому кандидатам рекомендуется ознакомиться с самыми последними критериями для всех потенциальных пациентов. Клиницисты должны осознавать, что учреждениям обычно требуется не менее 72 часов, чтобы получить разрешение экспертного совета учреждения экстренной помощи (при необходимости), протокол и формы согласия от Gilead, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) - одобрение для eIND, и возможная отгрузка лекарств. Клиницисты должны координировать свои действия со своими местными командами по информационным технологиям, чтобы в течение этого времени включить предложение о назначении лекарства в электронную медицинскую карту.Пациенты могут получать другие противовирусные препараты в течение периода ожидания, но должны немедленно прекратить их, если они получают ремдесивир из соображений сострадания.

Интересно отметить, что в протоколе адаптивного клинического исследования первоначально говорилось, что «ремдесивир – это пролекарство, которое метаболизируется до своей активной формы в качестве субстрата CYP-3A4». Это предполагает наличие лекарственного взаимодействия с ингибиторами субстрата CYP3A4, такими как ритонавир или вориконазол. Однако в протоколе также указано, что «хотя ремдесивир является субстратом для CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4 in vitro, совместное введение с ингибиторами этих изоформ CYP вряд ли приведет к заметному увеличению уровней ремдезивира, поскольку его метаболизм, вероятно, будет преимущественно опосредован активностью гидролазы.«В отличие от первого, последнее утверждение подтверждается хорошо описанным химическим составом молекулы. По поводу этого несоответствия обратились в Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, и в сотрудничестве с Gilead оно было исправлено. Нет оснований полагать, что вероятны какие-либо значительные лекарственные взаимодействия между ремдесивиром и ингибиторами или индукторами CYP3A4 [8].

Новые клинические данные и имеющиеся данные in vitro позволяют предположить, что ремдесивир является многообещающим средством для лечения COVID-19.Учреждениям следует изучить возможность участия в клинических испытаниях или сострадательного использования ремдесивира для пациентов с умеренной и тяжелой степенью тяжести. С нетерпением ожидаются дополнительные клинические данные, которые должны помочь в дальнейшем определении роли этого агента в COVID-19.

Хлорохин и гидроксихлорохин

Хлорохин, противомалярийное средство с противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, вызвал значительный интерес как потенциальный вариант лечения COVID-19.В начале февраля Ван и др. [3] продемонстрировали сильную активность хлорохина in vitro против SARS-CoV-2 с EC ₅₀ через 48 часов при 1,13 мкМ в клетках Vero E6. Эти данные согласуются с предыдущими данными об ингибирующей активности хлорохина в отношении SARS-CoV-1 и MERS-CoV в различных клеточных линиях, где были продемонстрированы значения EC ₅₀ 1-8,8 и 3,0 мкМ, соответственно [15]. Эти данные подтвердили клиническое использование хлорохина в дозе 500 мг внутрь два раза в день в многочисленных клинических испытаниях в Китае во время этой вспышки.Хотя обоснование этого режима дозирования остается неясным, а рецензируемые данные испытаний в настоящее время недоступны, в середине февраля было объявлено, что были продемонстрированы многообещающие первые результаты. Пер Гао и др. [16]: «На данный момент результаты более чем 100 пациентов показали, что хлорохинфосфат превосходит контрольное лечение в подавлении обострения пневмонии, улучшении результатов визуализации легких, содействии вирусонегативной конверсии и сокращению течение болезни по данным информационного брифинга.У вышеупомянутых пациентов не было отмечено серьезных побочных реакций на хлорохинфосфат ».

Хотя это обнадеживающее событие, проблемы с поставками в Соединенных Штатах и ​​опасения по поводу сердечно-сосудистой токсичности ограничивают использование хлорохина. В качестве альтернативы вызывает интерес гидроксихлорохин, соединение, которое отличается от хлорохина только одной гидроксильной группой. Считается, что гидроксихлорохин лучше переносится, чем хлорохин, что привело к его длительному применению при ревматологических заболеваниях.Исторически было опубликовано очень мало данных об оценке активности гидроксихлорохина против коронавирусов. В 2006 году Биот и др. [17] оценили сравнительную ингибирующую активность хлорохина и гидроксихлорохина против SARS-CoV-1 в клетках Vero. Авторы продемонстрировали, что хлорохин имел примерно 5-кратное повышение активности (ЕС ₅₀ 6,5 ± 3,2 мкМ) по сравнению с гидроксихлорохином (ЕС ₅₀ 34 ± 5 ​​мкМ).

Против SARS-CoV-2 Яо и др. [18] выполнили исследование из двух частей, в котором оценивалась сравнительная активность хлорохина и гидроксихлорохина in vitro, и провели фармакокинетическое моделирование на основе фармакологии (PBPK) для оценки сравнительного воздействия и прогнозируемой активности этих веществ. 2 соединения в легких.Анализ in vitro клеток Vero показал, что эффективность гидроксихлорохина (ЕС ₅₀ 0,72 мкМ) была выше, чем эффективность хлорохина (ЕС ₅₀ 5,47 мкМ) в отношении SARS-CoV-2 [18].

Чтобы определить оптимальную дозировку гидроксихлорохина, исследователи затем выполнили моделирование PBPK. В этом анализе исследователи использовали данные фармакокинетики популяции человека и данные о проникновении в легкие крысы для каждого соединения, чтобы оценить свободные минимальные концентрации в легких и соотношения EC ₅₀ (R _LTEC ) [18].Поскольку сообщалось, что 500 мг хлорохина перорально два раза в день демонстрируют эффективность против SARS-CoV-2, целевой показатель R _LTEC для режимов гидроксихлорохина был установлен на ≥2,38 (день 1), 5,92 (день 3) и 18,9 ( день 5), которые были значениями R _LTEC , предсказанными при «эффективном» приеме хлорохина 500 мг перорально два раза в день [16]. Были смоделированы различные режимы дозирования, но 2 из них особенно примечательны. Первой была пероральная ударная доза 1200 мг (разделенная на 800 мг, затем 400 мг) в день 1, а затем – 400 мг в день.Этот режим привел к значительно более высокому уровню R _LTEC на 1-й день (33,3), 3-й день (55,1) и 5-й день (103), чем те значения, которые были продемонстрированы для хлорохина. Второй режим представлял собой нагрузочную дозу 800 мг (400 мг × 2) в день 1, а затем 200 мг дважды в день. Это также было связано с более высокими значениями R _LTEC , чем хлорохин, на 1, 3 и 5 день (соответствующие 21,0, 38,9 и 85,4, соответственно) [18]. Авторы пришли к выводу, что эти данные подтверждают режим более низкой дозы, поскольку значения R _LTEC были значительно выше, чем у «доказанной эффективности» режима приема 500 мг хлорохина перорально два раза в день.Клиницисты должны учитывать, что и хлорохин, и гидроксихлорохин имеют период полураспада ~ 40 дней [19], и поэтому короткая продолжительность, вероятно, обеспечит более длительные курсы терапии. Это было проиллюстрировано в моделировании PBPK, в котором прогнозировалось, что значения R _LTEC с гидроксихлорохином все еще будут выше целевого порога эффективности на 10-й день, даже при 5-дневном курсе терапии.

Хотя эти данные обнадеживают в отношении потенциальной роли гидроксихлорохина против SARS-CoV-2, мы предостерегаем не полагаться исключительно на эти данные для поддержки режимов дозирования для пациентов.Использование 500 мг хлорохина перорально два раза в день в качестве эталона эффективности является рациональным, учитывая первоначальные отчеты из Китая [16], но важно отметить, что это дозирование все еще требует валидации, и сообщенные улучшенные значения R _LTEC являются во многом это связано с тем, что in vitro гидроксихлорохин в 7,6 раз сильнее хлорохина. Хотя эта повышенная эффективность вполне может оказаться верной по мере появления большего количества данных, этот отчет противоречит относительной эффективности, продемонстрированной схожим по структуре штаммом SARS-CoV-1 в 2006 году, в котором хлорохин был примерно в 5 раз сильнее, чем гидроксихлорохин.Кроме того, недавно опубликованное исследование продемонстрировало, что значение EC ₅₀ для хлорохина составляет 1,13 мкМ [3], аналогично значению, сообщенному для гидроксихлорохина в анализе Yao et al [18].

Поскольку в настоящее время отсутствуют данные об эффективности гидроксихлорохина при COVID-19, следует дополнительно рассмотреть оптимальную стратегию дозирования. Мы используем следующий пример, чтобы проиллюстрировать этот момент. Если рассматривать эти 2 соединения как одинаково эффективные (идентичные значения EC ₅₀ ) и использовать данные PBPK от Yao et al [18], нагрузка 800 мг, ежедневный режим 400 мг гидроксихлорохина даст R _LTEC значения 2.76, 5,11 и 11,2 в день 1, 3 и 5 соответственно. Эти значения R _LTEC будут немного ниже, чем те, которые были достигнуты при приеме 500 мг хлорохина перорально два раза в день на 3-й день, и значительно ниже, чем на 5-й день, что указывает на потенциальную потребность в более высокой дозе для обеспечения аналогичной активности. Хотя режим 400 мг в день является наиболее распространенным режимом, который в настоящее время оценивается в клинических испытаниях, обоснование этой дозы в настоящее время неясно, и по крайней мере в одном клиническом испытании в Китае используется более высокая доза 800 мг перорально в день.

К этому моменту Gautret et al [20] недавно опубликовали свой первоначальный опыт воздействия 200 мг гидроксихлорохина внутрь каждые 8 ​​часов на эрадикацию вируса у пациентов с COVID-19. Авторы сообщили о 36 пациентах (20 гидроксихлорохина и 16 из контрольной группы), которые были положительными на COVID-19 и могли брать пробы из носоглотки в течение первых 6 дней терапии (в группе лечения). Исследователи продемонстрировали, что гидроксихлорохин (14 из 20, 70%) превосходит стандарт лечения (2 из 16, 12.5%; P = 0,001) в искоренении SARS-CoV-2 из носоглотки. Интересно отметить, что 6 пациентам был прописан азитромицин «для предотвращения бактериальной суперинфекции», и исследователи обнаружили, что эрадикация вируса численно превосходила в этой подгруппе (6 из 6, 100%) по сравнению с теми, кто получал только гидроксихлорохин (8 из 14, 57%). Авторы пришли к выводу, что азитромицин «усиливает» вирусную нагрузку SARS-CoV-2, достигаемую гидроксихлорохином. Хотя эти данные интригуют, следует признать определенные ограничения этого набора данных.Во-первых, хотя эрадикация вируса является важной конечной точкой, авторы не сообщили о клинических исходах у этих пациентов. Во-вторых, изначально в когорту входили 26 пациентов с гидроксихлорохином, но 6 из них были исключены из анализа в связи с преждевременным прекращением терапии гидроксихлорохином, в том числе 3 пациента с ПЦР-положительным результатом были переведены в отделение интенсивной терапии (ОИТ), 1 пациент с отрицательным результатом ПЦР, который скончался, и 1 пациент с положительным результатом ПЦР прекратил прием гидроксихлорохина из-за тошноты. Наконец, группа монотерапии гидроксихлорохином включала пациентов со значительно более высокой вирусной нагрузкой, представленной более низкими значениями порога цикла (C _T ), чем у тех, кто получал комбинированную терапию.Если пациентов, получающих монотерапию гидроксихлорохином со значениями C _T <23, отделить от пациентов со значениями C _T ≥ 23, наблюдается заметное несоответствие в показателях эрадикации вируса (1 из 5, 20% против 7 из 9, 78%). , причем последнее число приближается к 6 из 6, продемонстрированных при комбинированной терапии гидроксихлорохином и азитромицином, при которой у всех пациентов были значения C _T ≥23. Учитывая этот результат, небольшое количество в этом исследовании, отсутствие представленных клинических результатов, потенциал аддитивной токсичности гидроксихлорохина и азитромицина и острую необходимость практиковать надлежащее управление антимикробными препаратами во время пандемии COVID-19, мы бы предостерегли клиницистов от использования эти данные для поддержки комбинированной терапии.

Несмотря на все неизвестное, первоначальный опыт в Китае обнадеживает в отношении потенциальной роли хлорохина или, альтернативно, гидроксихлорохина для лечения COVID-19. Клиницистам рекомендуется внимательно следить за последующими рецензируемыми публикациями текущих испытаний хлорохина и гидроксихлорохина, поскольку другие высказывали опасения относительно явного несоответствия in vitro и / или in vivo, наблюдаемого при применении хлорохина при других вирусных инфекциях [21]. Кроме того, если используется гидроксихлорохин, следует тщательно рассмотреть вопрос о выборе дозы в соответствии с вышеупомянутыми данными, а также соображения относительно того, когда начинать лечение в течение болезни.

Лопинавир / Ритонавир

Лопинавир представляет собой ингибитор протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) -1, который вводят в комбинации с фиксированной дозой с ритонавиром (LPV / r), мощным ингибитором CYP3A4, который «повышает» концентрацию лопинавира. Лопинавир, по-видимому, блокирует основную протеазу SARS-CoV-1, подавляя репликацию вируса [22]. В 2003 году Чу и др. [23] оценили ряд противовирусных препаратов на предмет активности in vitro против SARS-CoV-1. Они сообщили о том, что лопинавир в дозе 4 мкг / мл и рибавирин в дозе 50 мкг / мл подавляли SARS-CoV-1 через 48 часов инкубации и что эти агенты были синергетическими при совместном использовании [23].de Wilde и др. [24] позже описали противовирусную активность лопинавира против SARS-CoV-1 и продемонстрировали EC ₅₀ 17,1 ± 1 в клетках Vero E6, что близко к верхнему диапазону концентраций LPV в плазме, ранее измеренных у пациентов с ВИЧ [25]. Sheahan et al [5] оценили in vitro эффективность LPV / r в сочетании с бета-интерфероном (INFb) против MERS-CoV и обнаружили, что добавление LPV / r не привело к значительному усилению противовирусной активности только INFb (EC ₅₀ = 160 против 175 МЕ / мл соответственно).Они также описали EC ₅₀ для LPV / r (8,5 мкМ) и одного LPV (11,6 мкМ), что указывает на активность, аналогичную описанной для SARS CoV-1. Несмотря на активность in vitro против БВРС-КоВ, терапевтические дозы LPV / r + INFb на моделях мышей не смогли снизить титр вируса и обострить заболевание легких [5]. Это примечательно, потому что это было то же исследование, в котором ремдесивир продемонстрировал как более сильную активность in vitro, так и эффективность in vivo. Однако данные in vivo на животных о БВРС-КоВ кажутся двусмысленными, учитывая, что модель приматов, отличных от человека, продемонстрировала улучшение клинических и патологических характеристик после лечения LPV / r [26].В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое исследование LPV / r и рекомбинантного интерферона-β1b по сравнению с плацебо для пациентов с MERS-CoV, что может помочь прояснить очевидное несоответствие между моделями in vitro и животными [27].

Основываясь на результатах in vitro, Chu et al [23] использовали комбинированную терапию с LPV / r, рибавирином и кортикостероидами для всех впервые диагностированных пациентов с SARS-CoV-1 без острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), начиная с апреля 2003 года. Пациенты, получавшие комбинированную терапию LPV / r (N = 41), были сопоставлены с историческими пациентами, получавшими рибавирин плюс кортикостероиды (N = 111), и наблюдалось значительное снижение развития ARDS или смерти на 21 день (2.4% против 28,8%, P <0,001). Это было подтверждено расширенным сравнительным исследованием случай-контроль с участием 75 пациентов, получавших LPV / r из того же центра, которое продемонстрировало значительное сокращение использования пульсовых стероидов (27,3% против 55,4%), интубации (0% против 11%) и смертность (2,3% против 15,6%) среди пациентов, получавших комбинацию LPV / r по сравнению с отсутствием LPV / r, соответственно, в качестве начальной терапии [28]. Что еще более важно, преимущества LPV / r были продемонстрированы только у пациентов, которые получали начальное лечение LPV / r (определяемое как начало приема препарата во время диагностики SARS-CoV-1).При добавлении LPV / r в качестве терапии экстренной помощи или спасения не наблюдалось положительных результатов (смертность 12,9% против 14%).

Эта очевидная разница в смертности от SARS-CoV-1 и продолжающееся исследование MERS-CoV привело к включению LPV / r в китайское руководство по SARS-CoV-2 в дозе 400 мг / 100 мг (2 капсулы / таблетки) перорально два раза в день в течение не более 10 дней, хотя, насколько нам известно, данных in vitro для LPV / r при SARS-CoV-2 не существует [29]. Для педиатрических пациентов с массой тела 15-40 кг рекомендуемая доза в США составляет 10 мг / кг суспензии перорально два раза в день.В настоящее время в Китае, Корее, Таиланде и Гонконге проводится 10 зарегистрированных клинических испытаний, в которых LPV / r оценивается как монотерапия или в комбинации с другими противовирусными препаратами (например, рибавирин, интерферон бета-1b) или традиционной китайской медициной для лечения COVID-19.

Появляются реальные данные о лечении COVID-19 с помощью LPV / r. Young et al [30] сообщили об исходах первых 18 пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 в Сингапуре, 5 из которых получали монотерапию LPV / r. У трех пациентов потребность в кислороде снизилась после начала лечения; 2 ухудшились до дыхательной недостаточности.Два из 5 пациентов (40%) испытали избавление от выделения вируса при лечении, а 4 из 5 (80%) испытали побочные эффекты, которые помешали завершению запланированного 14-дневного курса лечения. В других опубликованных отчетах о случаях или сериях случаев из Кореи и Китая, включающих всего 6 пациентов, описывается снижение вирусной нагрузки и клиническое улучшение после начала приема LPV / r. Эти данные трудно интерпретировать в свете сопутствующей лекарственной терапии, различных моментов времени начала терапии, неоднородной тяжести заболевания среди пациентов и отсутствия препаратов сравнения [31–33].Наконец, в ранних сообщениях из Ухани описаны некоторые пациенты, получавшие LPV / r в дополнение к другим методам лечения (включая кортикостероиды), но клинические исходы и побочные эффекты либо не описаны, либо не разграничены по группе лечения [34–36].

Совсем недавно Cao [37] и соавторы сообщили о результатах открытого рандомизированного исследования, в котором сравнивали LPV / r 400/100 мг два раза в день (n = 99) со стандартным лечением (n = 100) для лечения COVID- 19 пневмония. Первичная конечная точка была определена как время от рандомизации до улучшения на 2 балла по 7-значной порядковой шкале или выписки из больницы.Вторичные результаты включали 28-дневную смертность, время до выписки и вирусологический ответ на повторные мазки из ротоглотки в ходе исследования. Среднее время от появления симптомов до рандомизации составляло 13 (межквартильный размах [IQR], 11–16) дней, и это значение не различалось между группами. Не было существенной разницы во времени до клинического улучшения (16 [IQR, 13-17] дней против 16 [IQR, 15-17] дней), времени от рандомизации до выписки (12 [IQR, 10-16] дней против 14 [ IQR, 11-16] дней) или смертность (19.2% против 25,0%; абсолютная разница -5,8; 95% доверительный интервал [ДИ], от –17,3% до 5,7%) между пациентами, получающими LPV / r и стандартным лечением. Когда 3 пациента, которые умерли после рандомизации, но до приема LPV / r, были удалены, разницы в смертности не осталось (16,7% против 25,0%; абсолютная разница, -8,3 процентных пункта; 95% ДИ, от -19,6 до 3,0). Что еще более важно, не было различий между группами лечения в снижении вирусной нагрузки с течением времени между двумя группами.

С имеющимися данными трудно оценить, играет ли LPV / r роль в лечении COVID-19 в виде монотерапии или в комбинации.Данные SARS-CoV-1 обнадеживают, но их следует сопоставить с более низкими показателями в мышиных моделях против MERS-CoV, меньшей активностью in vitro по сравнению с ремдезивиром и хлорохином в отношении SARS-CoV-1 и ограниченными данными, предполагающими нет преимущества перед стандартным лечением SARS-CoV-2. Что еще более важно, это требует комментария, что в недавнем рандомизированном контролируемом исследовании пневмонии COVID-19 среднее время от появления симптомов до начала терапии составляло 13 дней, а в опыте SARS-CoV-1 терапия оказалась эффективной, если ее начали раньше, но не как спасение и / или спасение.В случае его использования необходимо проверить лекарственные взаимодействия, а желудочно-кишечные токсины, включая диарею, тошноту и рвоту, а также гепатотоксичность, требуют тщательного наблюдения, особенно потому, что повышенный уровень аспартаттрансаминазы или АЛТ может исключить пациентов с COVID-19 из клинических испытаний. Таблетки LPV / r можно принимать независимо от еды, но не следует измельчать, поскольку это снижает системное воздействие; раствор следует применять пациентам, которые не могут принимать таблетки в неизмененном виде [38].

Нитазоксанид

Нитазоксанид продемонстрировал сильную активность in vitro против SARS CoV-2 с EC ₅₀ через 48 часов из 2.12 мкМ в клетках Vero E6 [3]. Эта высокая активность согласуется со значениями EC ₅₀ для нитазоксанида и его активного метаболита, тизоксанида, против MERS-CoV в клетках LLC-MK2, в которых были продемонстрированы значения EC ₅₀ 0,92 и 0,83 мкМ, соответственно [39] . Нитазоксанид обладает широким спектром противовирусной активности in vitro против гриппа, респираторно-синцитиального вируса, парагриппа, ротавируса и норовируса, помимо коронавирусов [39]. Считается, что такая широкая противовирусная активность обусловлена ​​тем фактом, что механизм действия основан на вмешательстве в регулируемые хозяином пути, участвующие в репликации вируса, а не на вирус-специфические пути [39].

Благодаря противовирусной активности широкого спектра, нитазоксанид исследуется для лечения гриппа и других острых респираторных инфекций. Положительные результаты были продемонстрированы в исследовании фазы 2b / 3 по амбулаторному лечению гриппа, в котором доза нитазоксанида в 600 мг перорально два раза в день была связана с ~ 1-дневным улучшением времени до исчезновения симптомов по сравнению с плацебо ( P = 0,008) [40]. С тех пор были завершены три рандомизированных контролируемых исследования фазы 3 по неосложненному гриппу (ClinicalTrials.gov Идентификатор NCT01610245 [март 2018 г.], NCT02612922 [апрель 2018 г.] и NCT03336619 [сентябрь 2019 г.]), хотя результаты недоступны. Нитазоксанид не смог сократить продолжительность госпитализации или время до облегчения симптомов в рандомизированном контролируемом исследовании фазы 2 у пациентов с тяжелыми острыми респираторными заболеваниями, требующими госпитализации, преимущественно вызванными респираторными вирусами [41]. Хотя активность нитазоксанида in vitro против SARS-CoV-2 обнадеживает, очевидно, что необходимы дополнительные данные, чтобы определить его роль в лечении COVID-19.

АДЮНКТИВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Тоцилизумаб

Тоцилизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое ингибирует как мембраносвязанные, так и растворимые рецепторы интерлейкина-6 (ИЛ-6). Интерлейкин-6, который секретируется моноцитами и макрофагами, является одним из основных факторов иммунологического ответа и симптомов у пациентов с синдромом высвобождения цитокинов (CRS). Хотя тоцилизумаб был впервые одобрен FDA в 2010 году для лечения ревматоидного артрита, в последние годы он получил широкое распространение для лечения пациентов с СВК после терапии химерными антигенными рецепторами Т-клеток (CAR T) в качестве кортикостероидсберегающего средства [42 ].Действительно, в 2017 году он получил одобрение FDA для тяжелых или опасных для жизни СВК, связанных с CAR T, благодаря его профилю эффективности и безопасности. Хотя критерии оценки степени тяжести СВК различаются в зависимости от онкологического центра, было предложено назначать тоцилизумаб пациентам с СВК с любым из следующего: потребность в кислороде <40%, гипотензия, реагирующая на жидкости или низкая доза одного вазоактивного агента, или степень 2. органная токсичность в соответствии с Общими критериями терминологии для нежелательных явлений [43]. Антагонизм интерлейкина-6 может сделать пациента более восприимчивым к бактериальной инфекции и был связан с нейтропенией и тромбоцитопенией у пациентов, получающих постоянную терапию тоцилизумабом по поводу гигантоклеточного артериита или ревматоидного артрита.В серии случаев из 53 взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным B-клеточным острым лимфобластным лейкозом, CRS 3 степени или выше был связан с повышенным риском последующей инфекции, но было неясно, способствовало ли этому риску тоцилизумаб или кортикостероиды [44]. Не было зарегистрировано нежелательных явлений у 60 пациентов, получавших тоцилизумаб, представленных в FDA для показаний к СВК, которое рекомендует максимум 4 дозы для лечения [45].

Гипервоспалительные состояния и цитокиновый шторм, включая повышенный уровень IL-6, были зарегистрированы при тяжелой форме COVID-19 и были связаны с повышенной смертностью у пациентов в Китае [36].В препринте (не прошедшем экспертную оценку) серия случаев 21 пациента, получавшего тоцилизумаб в период с 5 по 14 февраля 2020 года в Китае, сообщила о заметном успехе, включая быстрое разрешение лихорадки и С-реактивного белка, снижение потребности в кислороде и разрешение помутнений легких при компьютерной томографии. визуализация [46]. Авторы заявляют, что все пациенты получали «обычное лечение в течение недели» перед тоцилизумабом, который был описан как «стандартное лечение в соответствии с национальными руководящими принципами лечения», включая лопинавир, метилпреднизолон и другую поддерживающую терапию.Перед введением тоцилизумаба у всех пациентов был проанализирован ИЛ-6 со средним значением 132,38 ± 278,54 пг / мл (в норме <7 пг / мл). Следует отметить, что в Соединенных Штатах мониторинг IL-6 является лабораторией отправки для большинства учреждений со сроком выполнения 3–7 дней. В китайской когорте не было описано побочных эффектов; однако долгосрочная оценка не проводилась.

Иммунотерапия тоцилизумабом указана как вариант лечения тяжелых или критических случаев COVID-19 с повышенным содержанием IL-6 в 7-м издании Национальной комиссии здравоохранения Китайской Народной Республики Руководство по диагностике и лечению COVID-19 [29] .Рекомендуемая доза составляет 4–8 мг / кг или стандартная доза 400 мг внутривенно однократно с возможностью повторения дозы через 12 часов (не превышая общую дозу 800 мг). В Китае проводятся 2 испытания по оценке безопасности и эффективности тоцилизумаба для пациентов с пневмонией COVID-19, но ни одно из них не зарегистрировано в США.

Мы ожидаем, что появится больше данных о применении тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, и клиницистам необходимо будет тщательно их оценить. Оптимальное время введения тоцилизумаба во время течения заболевания еще не определено, и нет известного порога ИЛ-6 для прогрессирования до тяжелого заболевания.Совершенно необходимо продолжать следить за долгосрочными результатами у этих пациентов, чтобы оценить риск по сравнению с пользой тоцилизумаба.

Кортикостероиды

Как и в случае с другими тяжелыми инфекциями дыхательных путей, существует значительный интерес и полемика вокруг роли кортикостероидов в лечении тяжелой пневмонии, вызванной коронавирусами. Потенциальная польза от этих агентов для подавления воспалительного каскада, наблюдаемого при тяжелом заболевании, должна быть тщательно взвешена с учетом опасений, связанных с вторичными инфекциями, побочными эффектами и другими осложнениями терапии кортикостероидами.Данные, оценивающие роль кортикостероидов в качестве дополнительной терапии тяжелой коронавирусной (SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2) пневмонии, трудно интерпретировать. Учитывая ретроспективный наблюдательный характер этих анализов, существует значительная путаница с указанием, что трудно контролировать или корректировать в дополнение к ограниченным размерам выборки. Пациенты, получающие кортикостероиды, имеют более высокую степень тяжести заболевания, с большей вероятностью нуждаются в инвазивных вмешательствах и с большей вероятностью будут получать интенсивную терапию.Кроме того, существует значительная неоднородность в отношении времени начала приема кортикостероидов, что может значительно повлиять на прогрессирование заболевания и вероятность ответа. Все эти особенности приводят к тому, что пациенты, получающие стероиды, подвергаются повышенному риску неблагоприятных исходов. Кроме того, существуют большие различия в используемых агентах и ​​дозировках, что может повлиять как на безопасность, так и на эффективность. Поэтому клиницисты, принимающие любые терапевтические решения на основе литературы по кортикостероидам, должны учитывать эти соображения.

Клинические данные по применению кортикостероидов при инфекциях SARS-CoV-1 неоднозначны. Множественные анализы не показывают влияния на исходы [47], один отчет демонстрирует снижение смертности у пациентов в критическом состоянии [48], а другие документально подтверждают худшие исходы для пациентов, получающих стероиды, включая увеличение времени до выведения вируса [49] или увеличение комбинированного лечения. конечная точка поступления в ОИТ или смерть [50]. При БВРС-КоВ прием кортикостероидов был связан с отсроченным временем до исчезновения вируса в большой когорте (n = 309) инфицированных пациентов [51].Однако тот же набор данных показал незначительное снижение 90-дневной смертности у пациентов, получавших кортикостероиды (скорректированное отношение шансов = 0,75; 95% ДИ, 0,52–1,07) после учета различий между группами в регрессионной модели, учитывающей изменяющиеся во времени выдержки. Наконец, недавние данные о SARS-CoV-2 свидетельствуют о снижении смертности у пациентов с ОРДС при приеме кортикостероидов (23 из 50 [46%] против 21 из 34 [62%] без; отношение рисков 0,38; 95% ДИ , 0,20–0,72) [52].

Как показано, данные по кортикостероидам противоречивы, запутаны и неубедительны.Хотя могут существовать целевые пациенты, у которых кортикостероиды улучшат исходы (например, пациенты с цитокин-зависимым поражением легких, у которых может развиться быстро прогрессирующая пневмония), эта популяция остается неопределенной [53]. Клиницистам необходимо тщательно взвесить риски и преимущества кортикостероидов на индивидуальном уровне пациента. Эта потребность в оценке соотношения риска и пользы для отдельных пациентов и тщательном рассмотрении дозы проиллюстрирована в Руководстве по диагностике и лечению COVID-19 Национальной комиссии здравоохранения Китайской Народной Республики, где авторы заявляют: «На основе респираторного дистресса и грудной клетки. при визуализации можно рассмотреть глюкокортикоид, эквивалентный метилпреднизолону 1–2 мг / кг / день в течение 3–5 дней или менее.Обратите внимание, что глюкокортикоид в больших дозах подавляет иммунную систему и может замедлить выведение SARS-CoV-2 ». [29] Недавнее консенсусное заявление Китайского торакального общества рекомендует более низкую дозу метилпреднизолона ≤0,5–1 мг / кг в день в течение ≤7 дней для отдельных пациентов после тщательного рассмотрения рисков и преимуществ [53]. Срочно необходимы данные рандомизированных контролируемых исследований, чтобы четко определить роль кортикостероидов в COVID-19.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ, ПРИ КОТОРЫХ РИСК ПРЕИМУЩЕСТВА ВЫГОДЫ

Рибавирин с интерфероном или без него

Рибавирин, аналог гуанозина, который останавливает синтез РНК, был впервые одобрен в 1980-х годах и использовался в клинических условиях для лечения респираторно-синцитиального вируса, вирусной геморрагической лихорадки и в комбинации с интерфероном при гепатите С.Как упоминалось ранее (см. Раздел LPV / r), он был оценен в отношении SARS-CoV-1 в 2003 году и использовался клинически в комбинации с кортикостероидами и / или интерфероном при отсутствии других вариантов лечения; однако результаты были либо плохими, либо неопределенными [54, 55]. Дозы, необходимые для противовирусной активности против SARS, варьируются от 1,2 до 2,4 грамма перорально каждые 8 ​​часов, что связано с чрезмерной токсичностью для пациентов [56]. Ван и др. [3] оценили активность рибавирина in vitro против SARS-CoV-2 и обнаружили EC ₅₀ из 109.5 мкМ, что более чем в 100 раз менее эффективно, чем ремдесивир. Риск гематологической токсичности при высоких дозах, вероятно, превышает потенциальную клиническую пользу, и поэтому рибавирин не считался жизнеспособным кандидатом для дальнейшего исследования в плане исследований и разработок ВОЗ для SARS-CoV-2, учитывая его недостаточную эффективность in vitro, профиль токсичности, и плохие результаты.

Интерфероны (α, β) могут стимулировать врожденные противовирусные реакции и, как ожидается, обладают активностью in vitro против SARS-CoV-2, учитывая ранее описанную активность, продемонстрированную против MERS-CoV (EC ₅₀ 175 МЕ / мл).Однако токсичность значительна, включая тяжелую цитопению, гепатотоксичность (включая летальный исход), нервно-психические расстройства и риск развития фатальной или опасной для жизни ишемии или инфекции, особенно в сочетании с рибавирином. При ретроспективном анализе пациентов, инфицированных БВРС-КоВ, которым была начата комбинированная терапия в течение 1-3 дней после поступления в ОИТ, эта комбинация не была связана с улучшением смертности или улучшением вирусного клиренса [57]. Несмотря на ограниченность данных, китайские руководящие принципы рекомендуют рибавирин 500 мг внутривенно 2–3 раза в день в сочетании с LPV / r или ингаляционным интерфероном-α (5 миллионов единиц, распыляемых дважды в день) в качестве одного из «стандартных вариантов лечения» COVID- 19.Различные комбинации рибавирина, интерферона и других противовирусных агентов в настоящее время изучаются в нескольких клинических испытаниях.

Основываясь на низкой активности in vitro, отсутствии данных о животных или людях, подтверждающих его использование, и значительном профиле токсичности, мы рекомендуем в настоящее время избегать использования рибавирина у пациентов с COVID-19. Хотя интерфероны могут быть полезны в качестве дополнительной терапии, они представляют значительный риск для тяжелобольных пациентов, и в отсутствие подтверждающих данных они также не могут быть рекомендованы в настоящее время.

Осельтамивир и балоксавир

Учитывая их противовирусную активность против гриппа, значительное внимание было уделено осельтамивиру и, в меньшей степени, балоксавиру, как потенциальным вариантам лечения COVID-19. Это усугубляется первоначальным отчетом Хуанга и др. [1] из Ухани, где пациенты с COVID-19 получали осельтамивир в дополнение к противомикробным препаратам широкого спектра действия. Важно отметить, что использование осельтамивира не было направленной терапией SARS-CoV-2, а было вызвано отсутствием знаний о возбудителе болезни во время лечения и желанием эмпирически лечить грипп.В этой публикации авторы не предлагают использовать осельтамивир для лечения COVID-19, и отсутствуют данные, свидетельствующие об активности осельтамивира in vitro против SARS-CoV-2. Фактически, единственные данные, оценивающие активность осельтамивира в отношении коронавирусов, показали, что он неэффективен при ингибировании SARS-CoV-1 даже при концентрации 10 000 мкМ / л [56]. Коронавирусы не используют нейраминидазу, поэтому осельтамивир не ингибирует фермент. Это справедливо для занамивира, перамивира или любых других ингибиторов нейраминидазы.Точно так же ни определенный механизм, ни данные in vitro не предполагали, что балоксавир будет демонстрировать активность против SARS-CoV-2 или других коронавирусов. Таким образом, учитывая острую потребность в этих агентах для лечения гриппа и озабоченность по поводу нехватки лекарств с осельтамивиром, после исключения гриппа этих агентов следует избегать у пациентов с COVID-19.

ИССЛЕДУЮЩИЕ АГЕНТЫ НА ТЯЖЕЛЫЙ ОСТРЫЙ ДЫХАТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ КОРОНАВИРУС 2

В таблице 2 перечислены агенты, которые исследуются и / или теоретически рассматриваются для лечения пациентов, инфицированных SARS-CoV-2.В настоящее время нельзя давать никаких рекомендаций ни по одному из этих агентов. Как правило, их следует избегать без дополнительных подтверждающих доказательств.

агентов, находящихся под следствием на предмет SARS-COV-2

агентов, находящихся под следствием для SARS-COV-2

ВЫВОДЫ

Надлежащие стратегии ведения пациентов с COVID-19 представляют собой быстро развивающуюся терапевтическую проблему, и оптимальные агенты (если таковые имеются) для лечения инфекции или предотвращения прогрессирования до критического состояния остаются не определенными. Хотя некоторые агенты, перечисленные в этом обзоре, обнадеживают, а потенциальная польза от терапии, вероятно, перевешивает относительно небольшой риск побочных эффектов от краткосрочной терапии, доказательства остаются неубедительными и меняются почти ежедневно.

Необходимо определить группы пациентов, которым необходима терапия, и время ее начала. Учитывая, что прогрессирование заболевания может происходить быстро у стабильных пациентов и что вирусная нагрузка наиболее высока на ранней стадии развития инфекции, авторы этого обзора полагают, что быстрое начало терапии в группах высокого риска (госпитализированные пациенты или амбулаторные пациенты с высоким риском осложнений) является рациональным и в идеале должно рассматриваться в контексте хорошо контролируемого исследования с достаточной мощностью.Однако более важно то, что эта стратегия сопряжена с риском, и ее необходимо сравнивать с потенциальными побочными эффектами (которые остаются плохо определенными) и надвигающейся нехваткой лекарств по мере увеличения использования этих агентов. Чтобы помочь решить эти проблемы, следует внимательно рассмотреть продолжительность терапии с учетом многих клинических испытаний и институциональных протоколов, рекомендующих 5–7 дней для неосложненного заболевания. Продолжительность терапии должна быть индивидуальной в зависимости от пациента и прогрессирования заболевания.

Клиницисты должны постоянно контролировать и адаптироваться по мере появления новой литературы. Следует проявлять осторожность, поскольку большая часть доступных клинических данных не контролируется, не рецензируется или даже не опубликована. Учитывая эти ограничения, крайне важно, чтобы учреждения и клиницисты сообщали медицинскому сообществу о своем опыте ведения и лечения COVID-19, чтобы мы могли дальше изменять и оптимизировать рекомендации и способы лечения.

Благодарности

Мы благодарим Джована Борджана, Джули Энн Джусто, Лизу Ваези, Райана Шилдса и Джейсона Галлахера за тщательное рассмотрение этой рукописи.

Возможный конфликт интересов. Все авторы: о конфликтах интересов не сообщалось. Все авторы подали форму ICMJE для раскрытия информации о потенциальных конфликтах интересов.

Список литературы

Huang

C

Wang

Y

Li

X

Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай

Ланцет

2020

395

497

506

Стивенс

MP

Patel

PK

Nori

P

Вовлечение программ контроля над противомикробными препаратами в усилия по реагированию на COVID-19: все готово

Инфекционный контроль Hosp Epidemiol

2020

1

2

Wang

M

Cao

R

Zhang

L

Ремдесивир и хлорохин эффективно подавляют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro

Cell Res

2020

30

269

71

Gordon

CJ

Tchesnokov

EP

Feng

JY

Противовирусное соединение ремдесивир эффективно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу коронавируса ближневосточного респираторного синдрома

J Biol Chem

2020

Sheahan

TP

Sims

AC

Leist

SR

Сравнительная терапевтическая эффективность ремдесивира и комбинации лопинавира, ритонавира и бета-интерферона против БВРС-КоВ

Нац Коммуна

2020

11

222

Sheahan

TP

Sims

AC

Graham

RL

Противовирусный препарат широкого спектра действия GS-5734 подавляет как эпидемические, так и зоонозные коронавирусы

Sci Transl Med

2017

9

eaal3653

Agostini

ML

Andres

EL

Sims

AC

Чувствительность коронавируса к противовирусному ремдесивиру (GS-5734) опосредована вирусной полимеразой и экзорибонуклеазой

млнBio

2018

9

e00221-18

Siegel

D

Hui

HC

Doerffler

E

Открытие и синтез фосфорамидатного пролекарства пирроло [2,1-f] [триазин-4-амино] аденин С-нуклеозида (GS-5734) для лечения лихорадки Эбола и новых вирусов

J Med Chem

2017

60

1648

61

Уоррен

TK

Jordan

R

Lo

MK

Терапевтическая эффективность небольшой молекулы GS-5734 против вируса Эбола у макак-резусов

Природа

2016

531

381

5

Mulangu

S

Dodd

LE

Davey

RT

Рандомизированное контролируемое испытание терапевтических средств против болезни, вызванной вирусом Эбола

N Engl J Med

2019

381

2293

303

Holshue

ML

DeBolt

C

Lindquist

S

Штат Вашингтон Группа по расследованию дела 2019-nCoV

Первый случай нового коронавируса 2019 года в США

N Engl J Med

2020

382

929

36

Jacobs

M

Rodger

A

Bell

DJ

Поздний рецидив вируса Эбола, вызвавший менингоэнцефалит: история болезни

Ланцет

2016

388

498

503

Dörnemann

J

Burzio

C

Ronsse

A

Первый новорожденный, получивший экспериментальную терапию, пережил болезнь, вызванную вирусом Эбола

J Infect Dis

2017

215

171

4

Colson

P

Rolain

JM

Lagier

JC

Хлорохин и гидроксихлорохин как доступные средства борьбы с COVID-19

Int J Antimicrob Agents

2020

55

105932

Гао

Дж

Тиан

Z

Ян

X

Прорыв: хлорохинфосфат продемонстрировал очевидную эффективность в лечении пневмонии, связанной с COVID-19, в клинических исследованиях

Bioscience Trends

2020

14

72

3

Biot

C

Daher

W

Chavain

N

Дизайн и синтез производных гидроксиферрохина с противомалярийным и противовирусным действием

J Med Chem

2006

49

2845

9

Яо

X

Ye

F

Zhang

M

Противовирусная активность in vitro и разработка оптимизированной схемы дозирования гидроксихлорохина для лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2)

Clin Infect Dis

2020

ciaa237

Tett

SE

Клиническая фармакокинетика противоревматических препаратов пролонгированного действия

Clin Pharmacokinet

1993

25

392

407

Gautret

P

Lagier

J-C

Parola

P

Гидроксихлорохин и азитромицин для лечения COVID-19: результаты открытого нерандомизированного клинического исследования

Int J Antimicrob Agents

2020

Touret

F

de Lamballerie

X

Хлорохина и COVID-19

Antiviral Res

2020

177

104762

Ratia

K

Pegan

S

Takayama

J

Нековалентный класс ингибиторов папаин-подобных протеаз / деубиквитиназ блокирует репликацию вируса SARS

Proc Natl Acad Sci U S A

2008

105

16119

24

Chu

CM

Cheng

VC

Hung

IF

HKU / UCH Исследовательская группа SARS

Роль лопинавира / ритонавира в лечении SARS: первоначальные вирусологические и клинические данные

Thorax

2004

59

252

6

de Wilde

AH

Jochmans

D

Posthuma

CC

Скрининг одобренной FDA библиотеки соединений выявил четыре низкомолекулярных ингибитора репликации коронавируса ближневосточного респираторного синдрома в культуре клеток

Противомикробные агенты Chemother

2014

58

4875

84

López Aspiroz

E

Santos Buelga

D

Cabrera Figueroa

S

Популяционная фармакокинетика лопинавира / ритонавира (Калетра) у ВИЧ-инфицированных пациентов

Ther Drug Monit

2011

33

573

82

Chan

JF

Yao

Y

Yeung

ML

Лечение лопинавиром / ритонавиром или интерфероном-β1b улучшает исход инфекции БВРС-КоВ у нечеловеческой модели приматов обыкновенной мартышки

J Инфекция Dis

2015

212

1904

13

Араби

YM

Asiri

AY

Assiri

AM

Лечение ближневосточного респираторного синдрома комбинацией лопинавира / ритонавира и интерферона-β1b (исследование MIRACLE): план статистического анализа для рекурсивного двухэтапного группового последовательного рандомизированного контролируемого исследования

Испытания

2020

21

8

Chan

KS

Lai

ST

Chu

CM

Лечение тяжелого острого респираторного синдрома лопинавиром / ритонавиром: многоцентровое ретроспективное согласованное когортное исследование

Hong Kong Med J

2003

9

399

406

Национальная комиссия здравоохранения (NHC) Китайской Народной Республики

Руководство по диагностике и лечению пневмонии COVID-19, вызванной новой коронавирусной инфекцией, 7-е издание, опубликовано 3 марта 2020 г.

Young

BE

Ong

SWX

Kalimuddin

S

Эпидемиологические особенности и клиническое течение пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, в Сингапуре

JAMA

2020

e203204

Lim

J

Jeon

S

Shin

HY

Случай индексного пациента, вызвавшего третичную передачу инфекции COVID-19 в Корее: применение лопинавира / ритонавира для лечения пневмонии, инфицированной COVID-19, под контролем количественной ОТ-ПЦР

J Korean Med Sci

2020

35

e79

Han

W

Quan

B

Guo

Y

Курс клинической диагностики и лечения больного коронавирусной болезнью 2019

J Med Virol

2020

92

461

3

Wang

Z

Chen

X

Lu

Y

Клинические характеристики и терапевтическая процедура для четырех пациентов с пневмонией, вызванной новым коронавирусом 2019 года, получавших комбинированное лечение китайской и западной медицины

Biosci Trends

2020

14

64

8

Wang

D

Hu

B

Hu

C

Клинические характеристики 138 госпитализированных пациентов с пневмонией, инфицированной новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай

JAMA

2020

323

1061

9

Chen

N

Zhou

M

Dong

X

Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 г. в Ухане, Китай: описательное исследование

Ланцет

2020

395

507

13

Zhou

F

Tu

T

Du

R

Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых стационарных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование

Ланцет

2020

395

1054

62

Cao

B

Wang

Y

Wen

D

Испытание применения лопинавира-ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелым Covid-19

New Engl J Med

2020

Best

BM

Capparelli

EV

Diep

H

Фармакокинетика измельченного лопинавира / ритонавира по сравнению с целыми таблетками у детей

J Acquir Immune Defic Syndr (1999)

2011

58

385

91

Rossignol

JF

Нитазоксанид, новый препарат-кандидат для лечения коронавируса ближневосточного респираторного синдрома

J Инфекция общественного здравоохранения

2016

9

227

30

Haffizulla

J

Hartman

A

Hoppers

M

Эффект нитазоксанида у взрослых и подростков с острым неосложненным гриппом: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b / 3

Lancet Infect Dis

2014

14

609

18

Гаминьо-Арройо

AE

Герреро

ML

McCarthy

S

Эффективность и безопасность нитазоксанида в дополнение к стандартной помощи при лечении тяжелых острых респираторных заболеваний

Clin Infect Dis

2019

69

1903

11

Котч

C

Barrett

D

Teachey

DT

Тоцилизумаб для лечения синдрома высвобождения цитокинов, индуцированного химерными антигенными рецепторами Т-клетками

Эксперт Рев Клин Иммунол

2019

15

813

22

Lee

DW

Santomasso

BD

Locke

FL

Консенсусная оценка ASTCT синдрома высвобождения цитокинов и неврологической токсичности, связанной с иммунными эффекторными клетками

Пересадка костного мозга Biol

2019

25

625

38

Park

JH

Romero

FA

Taur

Y

Степень синдрома высвобождения цитокинов как прогностический маркер инфекций у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом, получавших лечение Т-клетками химерного антигенного рецептора

Clin Infect Dis

2018

67

533

40

Le

RQ

Li

L

юаней

W

Резюме одобрения FDA: тоцилизумаб для лечения тяжелого или опасного для жизни синдрома высвобождения цитокинов, индуцированного химерными антигенными рецепторами Т-клетками

Онколог

2018

23

943

7

Xu

X

Han

M

Li

T

Эффективное лечение тяжелых пациентов с COVID-19 с помощью тоцилизумаба

ChinaXiv

2020

Stockman

LJ

Bellamy

R

Garner

P

SARS: систематический обзор эффектов лечения

PLoS Med

2006

3

e343

Chen

RC

Tang

XP

Tan

SY

Лечение тяжелого острого респираторного синдрома глюкостероидами: опыт Гуанчжоу

Комод

2006

129

1441

52

Lee

N

Allen Chan

KC

Hui

DS

Влияние раннего лечения кортикостероидами на концентрацию РНК коронавируса, ассоциированного с SARS, в плазме у взрослых пациентов

J Clin Virol

2004

31

304

9

Auyeung

TW

Lee

JS

Lai

WK

Использование кортикостероидов в качестве лечения SARS было связано с неблагоприятными исходами: ретроспективное когортное исследование

J Заражение

2005

51

98

102

Араби

YM

Mandourah

Y

Аль-Хамид

F

Кортикостероидная терапия для тяжелобольных пациентов с респираторным синдромом на Ближнем Востоке

Am J Respir Crit Care Med

2018

197

757

67

Wu

C

Chen

X

Cai

Y

Факторы риска, связанные с синдромом острого респираторного дистресс-синдрома и смертью пациентов с коронавирусной болезнью Пневмония 2019 г. в Ухане, Китай

JAMA Intern Med

2020

Shang

L

Zhao

J

Hu

Y

О применении кортикостероидов при пневмонии 2019-nCoV

Ланцет

2020

395

683

4

Стенд

CM

Matukas

LM

Tomlinson

GA

Клинические особенности и краткосрочные исходы 144 пациентов с SARS в районе Большого Торонто

JAMA

2003

289

2801

9

Lee

N

Hui

D

Wu

A

Крупная вспышка тяжелого острого респираторного синдрома в Гонконге

N Engl J Med

2003

348

1986

94

Tan

EL

Ooi

EE

Lin

CY

Ингибирование коронавирусной инфекции SARS in vitro клинически одобренными противовирусными препаратами

Emerg Infect Dis

2004

10

581

6

Араби

YM

Shalhoub

S

Mandourah

Y

Терапия рибавирином и интерфероном для тяжелобольных пациентов с ближневосточным респираторным синдромом: многоцентровое обсервационное исследование

Clin Infect Dis

2019

Richardson

P

Griffin

I

Tucker

C

Барицитиниб как потенциальное средство лечения острого респираторного заболевания 2019-nCoV

Ланцет

2020

395

e30

1

Chen

L

Xiong

J

Bao

L

Shi

Y

Плазма выздоравливающих как потенциальная терапия COVID-19

Lancet Infect Dis

2020

20

398

400

Lin

MH

Moses

DC

Hsieh

CH

Дисульфирам может подавлять папаин-подобные протеазы коронавируса MERS и SARS различными способами

Antiviral Res

2018

150

155

63

O’Keefe

BR

Giomarelli

B

Barnard

DL

Широкий спектр активности in vitro и эффективность in vivo противовирусного белка гриффитсина против появляющихся вирусов семейства Coronaviridae

J Virol

2010

84

2511

21

Xu

Z

Peng

C

Shi

Y

Нелфинавир был предсказан как потенциальный ингибитор основной протеазы 2019-nCov с помощью интегративного подхода, сочетающего моделирование гомологии, молекулярный докинг и расчет свободной энергии связывания

2010

Xu

J

Shi

PY

Li

H

Zhou

J

Противовирусное средство широкого спектра действия никлозамид и его терапевтический потенциал

ACS Infect Dis

2020

Эльфы

AA

Анти-HCV, нуклеотидные ингибиторы, перепрофилированные против COVID-19

Life Sci

2020

248

117477

Song

Y

Yao

C

Yao

Y

Инъекция XueBiJing по сравнению с плацебо для пациентов в критическом состоянии с тяжелой внебольничной пневмонией: рандомизированное контролируемое исследование

Crit Care Med

2019

47

e735

43

Заметки автора

© Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Общества инфекционных болезней Америки.

ПРАЙМ PubMed | Эпиднадзор за случаями коронавируса 2019 г.

Citation

Stokes, Erin K., et al. «Эпиднадзор за случаями коронавируса в 2019 г. – США, 22 января – 30 мая 2020 г.» MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности, т. 69, нет. 24, 2020, с. 759-765.

Стокс Е.К., Самбрано Л.Д., Андерсон К.Н. и др. Эпиднадзор за случаями коронавируса 2019 г. – США, 22 января – 30 мая 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2020; 69 (24): 759-765.

Стокс, Э. К., Замбрано, Л. Д., Андерсон, К. Н., Мардер, Э. П., Раз, К. М., Эль-Бурай Феликс, С., Ти, Ю., Фуллертон, К. Э. (2020). Эпиднадзор за случаями коронавируса в 2019 г. – США, 22 января – 30 мая 2020 г. MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности , 69 (24), 759-765. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6924e2

Stokes EK, et al. Эпиднадзор за случаями коронавируса 2019 г. – США, 22 января – 30 мая 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020, 19 июня; 69 (24): 759-765. PubMed PMID: 32555134.

TY – JOUR T1 – Эпиднадзор за случаями коронавируса в 2019 г. – США, 22 января – 30 мая 2020 г. AU – Стокс, Эрин К., AU – Самбрано, Лаура Д, AU – Андерсон, Кайла Н., AU – Мардер, Эллин П., AU – Раз, Кала М, AU – Эль Бурай Феликс, Суад, AU – Галстук, Юньфэн, Австралия – Фуллертон, Кэтлин Э., 1 год – 2020/06/19 / PY – 2020/6/20 / entrez PY – 2020/6/20 / pubmed PY – 2020/6/23 / medline SP – 759 EP – 765 JF – MMWR.Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности JO – MMWR Morb Mortal Wkly Rep ВЛ – 69 ИС – 24 N2 – Пандемия коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19) привела к 5 817 385 зарегистрированным случаям и 362 705 смертельным исходам во всем мире до 30 мая 2020 г. †, включая 1761 503 совокупных зарегистрированных случая и 103 700 случаев смерти в Соединенных Штатах. § Предыдущие анализы, проведенные в феврале-начале апреля. 2020 показал, что возраст ≥65 лет и основные состояния здоровья были связаны с более высоким риском тяжелых исходов, которые были менее распространены среди детей в возрасте <18 лет (1-3).В этом отчете описываются демографические характеристики, основные состояния здоровья, симптомы и исходы среди 1320 488 лабораторно подтвержденных случаев COVID-19, индивидуально сообщенных CDC в период с 22 января по 30 мая 2020 года. Кумулятивная заболеваемость, 403,6 случая на 100 000 человек, ¶ была аналогичной среди мужчин (401,1) и женщин (406,0) и самый высокий среди лиц в возрасте ≥80 лет (902,0). Среди 599 636 (45%) случаев с известной информацией, 33% лиц были латиноамериканцами или латиноамериканцами любой расы (латиноамериканцы), 22% были чернокожими неиспаноязычными (чернокожими) и 1.3% были неиспаноязычными американскими индейцами или коренными жителями Аляски (AI / AN). Среди 287 320 (22%) случаев с достаточными данными об основных состояниях здоровья наиболее распространенными были сердечно-сосудистые заболевания (32%), диабет (30%) и хронические заболевания легких (18%). В целом, 184 673 (14%) пациентов были госпитализированы, 29 837 (2%) были госпитализированы в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и 71 116 (5%) умерли. Число госпитализаций было в шесть раз выше среди пациентов с зарегистрированным основным заболеванием (45,4%), чем среди пациентов, у которых не было зарегистрированного основного состояния (7.6%). Смертность была в 12 раз выше среди пациентов с зарегистрированными сопутствующими заболеваниями (19,5%) по сравнению с пациентами, у которых не было заявленных сопутствующих заболеваний (1,6%). Пандемия COVID-19 продолжает быть серьезной, особенно в определенных группах населения. Эти предварительные результаты подчеркивают необходимость наращивания текущих усилий по сбору и анализу данных о случаях заболевания, особенно среди пациентов с сопутствующими заболеваниями. Эти данные используются для отслеживания тенденций в заболеваемости COVID-19, выявления и реагирования на локальный рост заболеваемости, а также для информирования политик и практик, направленных на сокращение передачи в Соединенных Штатах.SN - 1545-861X UR - https://www.unboundmedicine.com/medline/citation/32555134/coronavirus_disease_2019_case_surveillance___united_states_january_22_may_30_2020_ L2 - https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6924e2 БД - ПРЕМЬЕР DP - Unbound Medicine ER -

Пресс-релиз | Mitsubishi Motors Corporation

Токио, 13 ноября 2019 г. – Компания MITSUBISHI MOTORS CORPORATION (MMC) объявила сегодня, что автомобили eK X (произносится как eK cross) и eK Wagon Kei были выбраны «Автомобилем года 2020 RJC», проводимым автомобильными исследователями и исследователями. Конференция журналистов Японии (RJC) после финального судейства 12 ноября.

RJC высоко оценил комфортную кабину автомобиля, грузоподъемность, а также ходовые качества и экологические характеристики, которые были улучшены за счет недавно разработанной платформы и трансмиссии. Кроме того, компания признала, что eK X и eK Wagon снижают стресс водителей, и расширила возможности автомобилей Kei с помощью MI-PILOT ^{* 1} – усовершенствованной системы безопасности MMC, которую можно оборудовать в этих автомобилях.

После Eclipse Cross, получившего награду RJC Car of the Year 2019, MMC выиграла эту награду в третий раз – первым автомобилем, получившим награду, стал i Kei Car в 2007 году.

* 1 ･ ･ ･ Mitsubishi Intelligent-PILOT

• 
  eK X
• 
  ЭК Универсал

29-й автомобиль года RJC был выбран членами RJC из японских моделей, представленных на внутреннем рынке в период с 1 ноября 2018 года по 31 октября 2019 года. 1 ноября отборочная комиссия выбрала шесть лучших моделей перед голосованием 12 ноября. выбрать отмеченные наградами модели.

О компании MITSUBISHI MOTORS

MITSUBISHI MOTORS CORPORATION – глобальная автомобильная компания, базирующаяся в Токио, Япония, которая имеет конкурентное преимущество в области производства внедорожников и пикапов, электрических и гибридных электромобилей.

С тех пор, как группа Mitsubishi выпустила свой первый автомобиль более века назад, мы продемонстрировали амбициозный и зачастую прорывной подход, развивая новые жанры автомобилей и внедряя передовые технологии. Наша стратегия бренда, глубоко укоренившаяся в ДНК MITSUBISHI MOTORS, понравится амбициозным водителям, готовым бросить вызов общепринятым представлениям и готовым принять изменения. В соответствии с этим мировоззрением MITSUBISHI MOTORS представила в 2017 году новую стратегию бренда, выраженную в слогане «Управляйте своими амбициями» – сочетанием личного стремления и дальновидности, а также отражением постоянного диалога между брендом и его клиентами.Сегодня MITSUBISHI MOTORS постоянно инвестирует в инновационные технологии, привлекательный дизайн и разработку продукции, предлагая клиентам по всему миру захватывающие и оригинальные автомобили.

Акустические колебания и действие динамо в субгигане G8 EK Eridani,

Акустические колебания и действие динамо в субгигане G8 EK Eridani

А. Бонанно ¹ , Э.Корсаро ¹ , Ф. Дель Сордо ^{2 , 3} , П. Л. Палле ⁴ , Д. Стелло ⁵ и М. Хон ⁵

¹ INAF – Osservatorio Astrofisico di Catania, Via S. Sofia, 78, 95123 Катания, Италия
электронная почта: [email protected], [email protected]
² Институт астрофизики, FORTH, 71110 Ираклион, Греция
³ Кафедра физики, Университет Крита, 70013 Ираклион, Греция
⁴ Instituto de Astrofísica de Canarias, 38205 Ла-Лагуна, Тенерифе, Испания
⁵ Школа физики, Университет Нового Южного Уэльса, Сидней, Новый Южный Уэльс, 2052, Австралия

Поступило: 3 Может 2019 г.
Принято: 2 июль 2019 г.

Аннотация

Мы представляем дополнительные доказательства акустических колебаний в медленно вращающемся сверхактивном субгигане G8 EK Eri.Эта звезда наблюдалась с помощью 1-метрового телескопа Hertzsprung SONG в Observatorio del Teide в течение двух разных сеансов продолжительностью 8 и 13 ночей соответственно, которые были разделены примерно годом. Мы определили значительный избыток мощности около ν _max = 253 ± 3 μ Гц в первом сеансе наблюдений и смогли определить большое расстояние, Δ ν = 16,43 ± 0,22 μ Гц. Вместо этого в следующем сезоне наблюдений SONG не было обнаружено значительного превышения мощности, что также подтверждается нашим анализом одновременных фотометрических наблюдений TESS.Мы предлагаем новое соотношение амплитуды и светимости, чтобы учесть недостающую мощность в спектре мощности. Основываясь на стадии эволюции этого объекта, мы утверждаем, что стандартное динамо α ² Ом не может быть исключено как возможное происхождение наблюдаемого магнитного поля.

Ключевые слова: звезды: активность / звездные пятна / звезды: вращение / астросейсмология / магнитогидродинамика (МГД) / звезды: индивидуальные: EK Eri

На основе наблюдений, выполненных с помощью телескопа Hertzsprung SONG, работающего в испанской обсерватории Тейде на острове Тенерифе университетами Орхуса и Копенгагена, а также Институтом астрофизики Канарских островов.

публикаций – fischer lab

2021

Fischer EK, Song Y, Hughes KA, Zhou W, Hoke KL (2021). Непараллельная транскрипционная дивергенция при параллельной адаптации. Молекулярная экология 30 (6): 1516-1530.

2020

Фишер Е.К., Альварес Х., Лагерстрем К.М., Петрилло Р., Эллис Дж., О’Коннелл, Лос-Анджелес (2020). Нейронные корреляты побед и поражений в схватках у ядовитых головастиков-лягушек. Физиология и поведение 112973 .

Линч К.С., Громче М.М., Фризен С.Н., Фишер Е.К., Сян Энджелл, Стил А., Шалов Дж. (2020).Изучение разрыва между пролактином и родительской заботой у паразитов птичьего расплода. Гены, мозг и поведение .

Фишер Е.К., О’Коннелл, Лос-Анджелес (2020). Гормональные и нейронные корреляты заботы у активных родителей-ядовитых лягушек и наблюдающих за ними. Гормоны и поведение 120: 104696 .

2019

Fischer EK, Roland AB, Moskowitz NA, Vidoudez C, Ranaivorazo N, Tapia EE, Trauger SA, Vences M, Coloma LA, O’Connell LA (2019). Механизмы конвергентной яйценоскости у ядовитых лягушек. Current Biology 29 (23): 4145-4145.e3.

Fischer EK, Roland AB, Moskowitz NA, Tapia EE, Summers K, Coloma LA, O’Connell LA (2019). Нейронные основы транспорта головастиков у ядовитых лягушек. Труды Королевского общества B 286: 2019 1084 .

Фишер Е.К., Новицки Дж. Н., О’Коннелл, Лос-Анджелес (2019). Эволюция аффилированности: закономерности конвергенции от генома к поведению. Философские труды Королевского общества B 374 (1777): 20180242.

Линч К.С., О’Коннелл, Лос-Анджелес, Louder MIM, Балакришнан К.Н., Фишер EK ( 2019). Понимание потери материнской заботы о паразитах птичьего расплода с использованием преоптических сравнений транскриптомов у паразитических и непаразитических черных дроздов в выводке. Genes Genomes Genetics 9 (4): 1075-1084.

2018

Московиц Н.М., Роланд А.Б., Фишер Е.К., Ранаиворазо Н., Видудес К., Агилар М.Т., Кальдера С.М., Чеа Дж., Кристус М.Г., Краудис Дж. M, He EY, Измайлов, NS, Lee CC, Pagel NA, Phu KK, Rosen LU, Seda DA, Shen Y, Vargas S., Murray AW, Abebe E, Trauger SA, Donoso DA, Vences M, O’Connell LA ( 2018).Сезонные изменения в рационе и токсичность лягушки Climbin Mantella ( Mantella laevigata ). PloS ONE 13 (12): e0207940.

Northcutt AJ, Fischer EK, Puhl JC, Mesce KA, Schulz DJ (2018). Аннотированный транскриптом ЦНС медицинской пиявки, Hirudo verbena : секвенирование de novo для характеристики генов, связанных с активностью нервной системы. PloS ONE 13 (7): e0201206.

Fischer EK, Westrick SE, Hartsough L, Hoke KL (2018).Различия в нейронной активности, но не в поведении, в разных социальных контекстах у гуппи, Poecilia reticulata . Поведенческая экология и социобиология 72: 131.

Fischer EK & O’Connell LA (2018). В центре внимания: архитектура схемы, лежащая в основе отдельных компонентов родительской заботы. Тенденции в неврологии 41 (6): 334-336.

Hoke KL, Hughes KA, Fischer EK, Ghalambor CK (2018). Выявление роли отбора и дрейфа в дивергенции популяции посредством моделирования транскрипционной сети: расширенный анализ Ghalambor et al.(2015). bioRxiv 277830.

Ghalambor CK, Hoke KL, Ruell EW, Fischer EK, Reznick DN, Hughes KA (2018). Краткое сообщение: Ghalambor et al. Ответить. Nature 555 (7698): 688.

2017

Fischer EK & O’Connell LA (2017). Модификация схем питания в эволюции социального поведения. Журнал экспериментальной биологии 220: 92-102.

2016

Fischer EK, Ghalambor CK, Hoke KL (2016). Может ли сетевой подход решить, как адаптивная или неадаптивная пластичность влияет на эволюционные траектории? Интегративная и сравнительная биология 56 (5): 877-888.

Fischer EK, Ghalambor CK, Hoke KL (2016). Пластичность и эволюция коррелированных наборов признаков. Журнал эволюционной биологии 29: 991-1002.

Фишер Е.К. (2016). Гибкость и ограничения в эволюции экспрессии генов и поведения. Мозг, поведение и эволюция 87: 1-3.

2012-2015 гг.

Ghalambor CK, Hoke KL, Ruell EW, Fischer EK, Reznick DN, Hughes KA (2015). Неадаптивная пластичность способствует быстрой адаптивной эволюции экспрессии генов в природе. Nature 525: 372-375.

Фишер Е.К., Шварц А.Дж., Хок К.Л., Соарес Д. (2015). Социальный контекст модулирует стратегию уклонения от хищников у гуппи. Этология 121 (4): 364-371.

Фишер Е.К., Харрис Р.М., Хофманн Х.А., Хок К.Л. (2014). Воздействие хищников изменяет физиологию стресса у гуппи во времени. Гормоны и поведение 65 (2): 165-172.

Фишер Е.К., Соарес Д., Арчер К.Р., Галамбор К.К., Хок К.Л. (2013). Генетически и экологически опосредованное расхождение в морфологии боковой линии у тринидадской гуппи ( Poecilia reticulata ). Журнал экспериментальной биологии 216: 3132-3142.

Wall VL, Fischer EK, Bland ST (2012). Изоляционное выращивание ослабляет вызванную социальным взаимодействием экспрессию продуктов белка немедленного раннего развития в медиальной префронтальной коре головного мозга самцов и самок крыс. Физиология и поведение 107 (3): 440-450.

Продажа подержанного Mitsubishi EK Wagon 2019

Руководство по покупке

Если вы ищете Mitsubishi eK Wagon 2019 на продажу , то автомобиль из Японии – подходящее место.

На нашем сайте покупатели могут выбрать желаемый б / у Mitsubishi eK Wagon 2019 на продажу . Имея тысячи доступных автомобилей, мы – АВТО ИЗ ЯПОНИИ – предлагаем выбор с различными типами двигателей, интерьерами, трансмиссиями и установленными функциями, которые соответствуют вашим потребностям. Мы также предлагаем различные высококачественные модели на нашем складе, которые соответствуют вашему бюджету, и отправляем их по всему миру.

Водители со всего мира ищут Mitsubishi eK Wagon 2019 для продажи из Японии.Покупатели хотят эту модель из-за их удивительно прочных компонентов.

Автомобиль также имеет хорошее качество за счет отличного ухода. Хотя это может быть подержанный автомобиль, его состояние несравнимо. Японские водители очень хорошо заботятся о своем автомобиле из-за своей страсти к точности и совершенству.

Помимо надежности, эта модель не только оснащена высококлассными технологиями, но и отличается приятной эстетикой, которая не устаревает.

Вместе с тем, автомобили из Японии имеют надежные источники на общенациональных аукционах в связи с высоким спросом торговых автомобилей.