Универсальный внешний накопитель для всех iOS-устройств, совместим с PC/Mac, Android
Header Banner
8 800 100 5771 | +7 495 540 4266
c 9:00 до 24:00 пн-пт | c 10:00 до 18:00 сб
0 Comments

Содержание

Подбор масла и акб по марке автодля Mitsubishi eK 2019

Выберите автомобиль

Марка: ВсеACAcuraAlfa RomeoAlpinaAlpineAroAsiaAston MartinAudiAustinBaicBeijingBentleyBMWBorgwardBrillianceBristolBugattiBuickBYDCadillacCallawayCarbodiesCaterhamChanganChangFengChangheCheryChevroletChryslerCitroenCizetaCoggiolaDaciaDadiDaewooDaihatsuDaimlerDallasDatsunDe TomasoDerwaysDFSKDodgeDongFengDSEagleFAWFerrariFiatFordFotonFSOFuqiGeelyGenesisGeoGMCGreat WallHafeiHaimaHavalHawtaiHindustanHoldenHondaHuangHaiHummerHyundaiInfinitiInnocentiInvictaIran KhodroIsderaIsuzuJACJaguarJeepJiangnanJMCKiaKoenigseggLamborghiniLanciaLand RoverLandwindLexusLifanLincolnLotusLTILuxgenMahindraMarcosMarlinMarussiaMarutiMaseratiMaybachMazdaMcLarenMegaMercedes-BenzMercuryMetrocabMGMinelliMiniMitsubishiMitsuokaMonte CarloMorganNissanNobleOldsmobileOpelPaganiPanozPaykanPeroduaPeugeotPlymouthPontiacPorschePremierProtonPumaQvaleRAMRavonReliantRenaultRimacRolls-RoyceRonartRoverSaabSaleenSamsungSaturnScionSEATShifengShuangHuanSkodaSMASmartSoueastSpectreSpykerSsangYongSubaruSuzukiTalbotTataTatraTeslaTianmaTianyeTofasToyotaTrabantTVRVauxhallVectorVenturiVolkswagenVolvoVortexWartburgWiesmannWulingXin KaiZastavaZotyeZXВАЗ (Lada)ГАЗЗАЗЗИЛИЖЛуАЗМосквичТагАЗУАЗ

Модель: Все3000 GTAirtrekASXCarismaChariotColtDebonairDiamanteDingoDionEclipseEclipse CrosseKEndeavorFTOGalantGrandisii-MiEVL200LancerLancer EvolutionLegnumLiberoMinicaMirageMonteroMontero SportOutlanderPajeroPajero iOPajero JuniorPajero MiniPajero PininPajero SportProudiaRVRSigmaSpace GearSpace RunnerSpace StarSpace WagonToppoTown BOXXPANDER

Поколение: ВсеH81W (2001 – 2006)H81W [рестайлинг] (2004 – 2006)H82W (2006 – 2013)H82W [рестайлинг] (2008 – 2013)B11 [рестайлинг] (2013 – 2019)B11 (2013 – 2016)

Серия: ВсеCustom минивэн 5-дв. Space минивэнWagon минивэн

Выберите серию

Выбирайте моторное и трансмиссионное масло в Ростове-на-Дону в каталоге интернет-магазина Акб-помощь.рф. Для более точного подбора воспользуйтесь фильтрами по типу масла и производителю.

Серверная платформа 1U GIGABYTE S12-P04S

  • Артикул производителя (Part Number)

    GSS12P04S-EK-G

  • Тип сервера

    Одноплатформенный

  • Установленные процессоры

  • Количество установленных процессоров

    Не установлено

  • Максимально допустимое количество процессоров

    2

  • Материнская плата

  • Количество материнских плат

    1

  • Чипсет

    Intel C621

  • Сокет

    LGA3647

  • Поддержка PCI Express 3. 0

    Есть

  • Поддержка PCI Express 2.0

    Есть

  • Наличие слота под райзер-карту

    Есть

  • Количество PCI-E 8x

    1 шт

  • Количество SATA 6 Gb/s

    10 шт

  • Оперативная память

  • Тип установленной памяти

    Не установлена

  • Тип поддерживаемой памяти

    LRDIMM DDR4, RDIMM DDR4

  • Количество слотов оперативной памяти

    8

  • Поддержка ECC

    Есть

  • Максимальная частота

    2933 МГц

  • Жесткий диск

  • Форм-фактор

    3,5″

  • Наличие HDD в поставляемой конфигурации

    Нет

  • Количество HDD

    4 шт

  • Максимальное кол-во жестких дисков

    4 шт

  • Графический адаптер

  • Чипсет интегрированного графического адаптера

    Aspeed AST2500

  • Объем видеопамяти

    64 МБ

  • Корпус

  • Модель

    GSS12P04S-EK-G

  • Форм-фактор

    Rack Mount

  • Количество юнитов

    1 U

  • Количество внешних отсеков 3. 5″

    4 шт

  • Горячая замена жесткого диска

    Есть

  • Количество слотов расширения

    1

  • Блок питания в комплекте

    Есть

  • Количество блоков питания в поставке

    1 шт

  • Мощность блока питания

    650 Вт

  • Максимальное количество блоков питания

    1 шт

  • Кнопки на передней панели

    Power

  • Цвет

    Черный

  • Габариты

    438.

    5 x 43.5 x 660 мм

  • Разъемы на передней панели

  • Наличие разъемов на передней панели

    Есть

  • USB 3.0 (3.1 Gen1)

    2 шт

  • Разъемы на задней панели

  • Количество USB 3.0 (3.1 Gen1)

    2 шт

  • Количество сетевых интерфейсов

    3 шт

  • Тип сетевых интерфейсов

    LAN 1000 Мбит/с (RJ-45)

  • D-Sub

    1 шт

  • Эксплуатационные характеристики

  • Температура эксплуатации

    от +10 до +35°С

  • Температура хранения

    от -40 до +60°С

  • Влажность при эксплуатации

    от 8 до 80%

  • Влажность при хранении

    от 5 до 95%

  • Ссылки

  • Ссылка на описание на сайте производителя

  • Руководство пользователя

  • Совместимые процессоры

  • Совместимые модули памяти

  • Совместимые накопители

  • Совместимые M. 2 накопители

  • Размеры колес, шин и дисков Mitsubishi eK Wagon 2019

    Выделенные записи означают заводские размеры, остальные — варианты замены

    Mitsubishi eK Wagon 2019 660T (DBA-B11W)

    Поколение: B11 Facelift [2015 .. 2019] [JDM]
    Мощность: 63 hp | 47 kW | 64 PS
    Двигатель: 3B20, I3, бензин
    Диаметр центрального отверстия: 56.1 mm
    Резьба: M12 x 1.5
    Тип крепежа: гайка
    Годы производства: [2015 .. 2019]

    Шина Диск Сверловка Давление
    155/65R14 4. 5Jx14 ET46 4×100 2.4 (35)
    165/55R15 4.5Jx15 ET46 4×100 2.4 (35)

    Mitsubishi eK Wagon 2019 660i (DBA-B11W)

    Поколение: B11 Facelift [2015 .. 2019] [JDM]
    Мощность: 48 hp | 36 kW | 49 PS
    Двигатель: 3B20, I3, бензин
    Диаметр центрального отверстия: 56. 1 mm
    Резьба: M12 x 1.5
    Тип крепежа: гайка
    Годы производства: [2015 .. 2019]

    Шина Диск Сверловка Давление
    155/65R14 4.5Jx14 ET46 4×100 2.4 (35)
    165/55R15 4. 5Jx15 ET46 4×100 2.4 (35)

    Mitsubishi eK Wagon 2019 660T (4AA-B35W)

    Поколение: IV [2019 .. 2020] [JDM]
    Мощность: 63 hp | 47 kW | 64 PS
    Двигатель: BR06, I3, бензин
    Диаметр центрального отверстия: 56.1 mm
    Резьба: M12 x 1.5
    Тип крепежа: гайка
    Годы производства: [2019 .. 2020]

    Шина Диск Сверловка Давление
    155/65R14 4. 5Jx14 ET46 4×100 2.4 (35)
    165/55R15 4.5Jx15 ET46 4×100 2.4 (35)

    Mitsubishi eK Wagon 2019 660T (4AA-B38W)

    Поколение: IV [2019 .. 2020] [JDM]
    Мощность: 63 hp | 47 kW | 64 PS
    Двигатель: BR06, I3, бензин
    Диаметр центрального отверстия: 56. 1 mm
    Резьба: M12 x 1.5
    Тип крепежа: гайка
    Годы производства: [2019 .. 2020]

    Шина Диск Сверловка Давление
    155/65R14 4.5Jx14 ET46 4×100 2.4 (35)
    165/55R15 4. 5Jx15 ET46 4×100 2.4 (35)

    Mitsubishi eK Wagon 2019 660i (5AA-B34W)

    Поколение: IV [2019 .. 2020] [JDM]
    Мощность: 51 hp | 38 kW | 52 PS
    Двигатель: BR06, I3, бензин
    Диаметр центрального отверстия: 56.1 mm
    Резьба: M12 x 1.5
    Тип крепежа: гайка
    Годы производства: [2019 .. 2020]

    Шина Диск Сверловка Давление
    155/65R14 4. 5Jx14 ET46 4×100 2.4 (35)
    165/55R15 4.5Jx15 ET46 4×100 2.4 (35)

    Mitsubishi eK Wagon 2019 660i (5AA-B37W)

    Поколение: IV [2019 .. 2020] [JDM]
    Мощность: 51 hp | 38 kW | 52 PS
    Двигатель: BR06, I3, бензин
    Диаметр центрального отверстия: 56. 1 mm
    Резьба: M12 x 1.5
    Тип крепежа: гайка
    Годы производства: [2019 .. 2020]

    Шина Диск Сверловка Давление
    155/65R14 4.5Jx14 ET46 4×100 2.4 (35)
    165/55R15 4. 5Jx15 ET46 4×100 2.4 (35)

    Mitsubishi eK Wagon 2019 660i (5BA-B33W)

    Поколение: IV [2019 .. 2020] [JDM]
    Мощность: 51 hp | 38 kW | 52 PS
    Двигатель: BR06, I3, бензин
    Диаметр центрального отверстия: 56.1 mm
    Резьба: M12 x 1.5
    Тип крепежа: гайка
    Годы производства: [2019 .. 2020]

    Шина Диск Сверловка Давление
    155/65R14 4. 5Jx14 ET46 4×100 2.4 (35)
    165/55R15 4.5Jx15 ET46 4×100 2.4 (35)

    Mitsubishi eK Wagon 2019 660i (5BA-B36W)

    Поколение: IV [2019 .. 2020] [JDM]
    Мощность: 51 hp | 38 kW | 52 PS
    Двигатель: BR06, I3, бензин
    Диаметр центрального отверстия: 56. 1 mm
    Резьба: M12 x 1.5
    Тип крепежа: гайка
    Годы производства: [2019 .. 2020]

    Шина Диск Сверловка Давление
    155/65R14 4.5Jx14 ET46 4×100 2.4 (35)
    165/55R15 4. 5Jx15 ET46 4×100 2.4 (35)

    Размеры колес, шин и дисков Mitsubishi eK Wagon других годов выпуска

    ASODUR-EK-C (B-Komp.)

    49.4.17

    Страница: 1/10

    Паспорт безопасности
    в соответствии с ГОСТ 30333-2007
    Дата печати: 15.11.2019
    *

    Дата редактирования: 15.11.2019

    1 Идентификация химической продукции и сведения о производителе или поставщике
    · Идентификатор продукта
    · Торговое наименование: ASODUR-EK/C (B-Komp.)
    · Артикульный номер: 205747B
    · Соответствующие установленные применения вещества или смеси и не рекомендуемые
    области использования
    Отсутствует какая-либо соответствующая информация.
    · Применение вещества / препарата Эпоксидная смола и масса для заполнения швов
    · Подробная информация поставщика паспорта безопасности
    · Производитель / Поставщик:
    SCHOMBURG GmbH & Co. KG
    Aquafinstr. 2-8
    D-32760 Detmold
    Germany
    ———————————————Tel: ++49 (0)5231/953-00
    Fax: ++49 (0)5231/953-123
    · Отдел, предоставляющий информацию:
    Справочный отдел: Защита окружающей среды и безопасность
    ************************************
    На Ваши вопросы относительно безопасности для окружающей среды ответит служба отдела
    безопасности окружающей среды по телефону
    Телефон: (+49) 5231/953-193
    Факс:
    (+49) 5231/953-106
    email: [email protected]
    СПРАВОЧНАЯ СЛУЖБА СКОРОЙ ПОМОЩИ
    *************************
    Скорая помощь при отравлениях Берлин (круглосуточно)
    Tелефон: (+49) 30/30686790
    2 Идентификация опасности (опасностей)
    · Классификация вещества или смеси
    коррозия
    Разъедание кожи 1В
    Повреждение глаз 1

    h414 Вызывает серьезные ожоги кожи и повреждения глаз.
    h418 Вызывает серьезные повреждения глаз.

    Острая токсичность 4
    Кожная сенсибилизация 1

    h402 Вредно при проглатывании.
    h417 Может вызывать аллергическую кожную реакцию.

    Острая токсичность 5
    h433 Может нанести вред при вдыхании.
    Острая токсичность для воды 2 h501 Токсично для водных организмов.

    (Продолжение на странице 2)
    RU

    49.4.17

    Страница: 2/10

    Паспорт безопасности
    в соответствии с ГОСТ 30333-2007
    Дата печати: 15.11.2019

    Дата редактирования: 15.11.2019

    Торговое наименование: ASODUR-EK/C (B-Komp.)
    (Продолжение страницы 1)

    · Элементы маркировки
    · Элементы маркировки в соответствии с СГС
    Данный продукт классифицируется и маркируется в соответствии с Согласованной на глобальном
    уровне системой классификации и маркировки химических веществ (GHS).
    · Пиктограммы, обозначающие опасности GHS05, GHS07
    · Сигнальное слово Опасно
    · Компоненты этикетки, указывающие на опасность:
    бензил-алкоголь
    4,4′-Isopropylidendiphenol, oligomeric reaction products with 1-chloro-2,3-epoxypropane, reaction
    products with 3-aminomethyl-3,5,5-trimethylcyclohexylamine
    Диметилетилкокосалкиламмониум
    3-аминометил- 3,5,5 – триметилциклохексиламин
    Polyethylenpolyamin (Teta – Fraktion)
    N,N’-ethane-1,2-diylbis(12-hydroxyoctadecan-1-amide)
    · Предупреждения об опасности
    Вредно при проглатывании.
    Может нанести вред при вдыхании.
    Вызывает серьезные ожоги кожи и повреждения глаз.
    Может вызывать аллергическую кожную реакцию.
    Токсично для водных организмов.
    · Меры предосторожности
    Не вдыхать пыль или туман.
    Не допускать попадания в окружающую среду.
    ПРИ ПОПАДАНИИ НА КОЖУ (или волосы): Немедленно снять всю загрязненную одежду.
    Промыть кожу водой/под душем.
    ПРИ ПОПАДАНИИ В ГЛАЗА: Осторожно промыть глаза водой в течение нескольких минут. Снять
    контактные линзы, если вы пользуетесь ими и если это легко сделать. Продолжить промывание
    глаз.
    Хранить под замком.
    Утилизировать содержимое / тару в соответствии с местными / региональными / национальными /
    международными предписаниями.
    · Другие опасные факторы
    · Результаты оценки PBT (устойчивое биоаккумулятивное токсическое вещество) и vPvB
    (очень устойчивое биоаккумулятивное вещество)
    · PBT: Неприменимо.
    · vPvB: Неприменимо.
    3 Состав (информация о компонентах)
    · Химическая характеристика: Смеси
    · Описание: Состав отвердителя, Aminformulierung
    · Содержащиеся опасные вещества:
    CAS: 100-51-6
    бензил-алкоголь
    EINECS: 202-859-9
    Острая токсичность 4, h402; Острая токсичность 4, h432;
    Раздражение глаз 2A, h419
    CAS: 38294-64-3

    10-25%

    4,4′-Isopropylidendiphenol, oligomeric reaction products with 1-chloro-2,3- 10-25%
    epoxypropane, reaction products with 3-aminomethyl-3,5,5trimethylcyclohexylamine
    Разъедание кожи 1В, h414; Повреждение глаз 1, h418;
    Кожная
    сенсибилизация 1, h417; Острая токсичность для воды 3, h502;
    Хроническая токсичность для воды 3, h512

    (Продолжение на странице 3)
    RU

    49. 4.17

    Страница: 3/10

    Паспорт безопасности
    в соответствии с ГОСТ 30333-2007
    Дата печати: 15.11.2019

    Дата редактирования: 15.11.2019

    Торговое наименование: ASODUR-EK/C (B-Komp.)
    (Продолжение страницы 2)

    CAS: 68308-64-5 Диметилетилкокосалкиламмониум
    EINECS: 269-662-8
    Острая токсичность 3, h401

    2,5-10%

    CAS: 2855-13-2
    3-аминометил- 3,5,5 – триметилциклохексиламин
    2,5-10%
    EINECS: 220-666-8
    Разъедание кожи 1В, h414; Повреждение глаз 1, h418;
    Острая
    токсичность 4, h402; Острая токсичность 4, h412; Кожная
    сенсибилизация 1, h417; Хроническая токсичность для воды 3, h512
    CAS: 90640-67-8

    Polyethylenpolyamin (Teta – Fraktion)
    2,5-10%
    Разъедание кожи 1В, h414; Повреждение глаз 1, h418;
    Острая
    токсичность 4, h402; Острая токсичность 4, h412; Кожная
    сенсибилизация 1, h417; Острая токсичность для воды 3, h502;
    Хроническая токсичность для воды 3, h512

    CAS: 670241-72-2 Isononylbenzoat
    2,5-10%
    Острая токсичность для воды 1, h500; Острая токсичность 5, h403;
    Острая токсичность 5, h413
    CAS: 123-26-2

    N,N’-ethane-1,2-diylbis(12-hydroxyoctadecan-1-amide)
    Кожная сенсибилизация 1, h417; Острая токсичность для воды 3,
    h502; Хроническая токсичность для воды 3, h512

    <0,5%

    4 Меры первой помощи
    · Описание мер первой медицинской помощи
    · Общие указания:
    Немедленно снять предметы одежды, загрязнённые данным продуктом.
    Разместить и перевозить в стабильном лежачем положении на боку.
    При оказании первой помощи: соблюдать меры собственной безопасности.
    · После вдыхания: Обеспечить доступ свежего воздуха или кислорода, вызвать врача.
    · После контакта с кожей:
    Немедленно промыть с помощью воды и мыла, хорошо сполоснуть.
    Загрязненную одежду снять незамедлительно.
    Если проявляются симптомы, обратиться к врачу
    · После контакта с глазами:
    Промыть открытый глаз под проточной водой в течение нескольких минут, затем обратиться к
    врачу.
    · После проглатывания:
    Не вызывать рвоту, немедленно обратиться за медицинской помощью.
    Показать лечащему врачу упаковку или этикетку.
    · Указания для врача:
    · Наиболее важные симптомы и эффекты, как немедленные, так и проявляющиеся
    впоследствии
    Отсутствует какая-либо соответствующая информация.
    · Указание на необходимость оперативной медицинской помощи и специального режима
    Отсутствует какая-либо соответствующая информация.
    5 Меры и средства обеспечения пожаровзрывобезопасности
    · Средства пожаротушения
    · Надлежащие средства тушения:
    CO2, порошковое средство для тушения или водяная струя мелкого разбрызгивания. При борьбе
    с крупными пожарами следует применять водяную струю мелкого разбрызгивания.

    (Продолжение на странице 4)
    RU

    49.4.17

    Страница: 4/10

    Паспорт безопасности
    в соответствии с ГОСТ 30333-2007
    Дата печати: 15.11.2019

    Дата редактирования: 15.11.2019

    Торговое наименование: ASODUR-EK/C (B-Komp.)
    (Продолжение страницы 3)

    · Особые опасности, создаваемые веществом или смесью
    При нагревании или в случае пожара образуются ядовитые газы.
    · Рекомендации для пожарных
    · Защитное оснащение: Надеть автономное устройство защиты органов дыхания.
    · Дополнительная информация
    Следовать плану эвакуации
    Остатки от пожара и заражённая вода для тушения должны быть утилизированы в соответствии с
    предписаниями административно-официальных служб.
    При нагревании вследствие повышения давления имеется опасности взрыва и распадения. При
    пожаре вблизи хранящихся емкостей охлаждать распылением воды.
    *

    6 Меры по предотвращению и ликвидации аварийных и чрезвычайных ситуаций и их
    последствий
    · Меры по обеспечению личной безопасности, защитное снаряжение и порядок действий в
    чрезвычайной ситуации
    Надеть защитное снаряжение. Держать на отдалении незащищённых людей.
    Очистные работы должны проводится только обученным персоналом.
    · Меры по защите окружающей среды:
    Не допускать попадания продукта в канализационную систему или в водоёмы.
    · Методы и материалы для локализации и очистки:
    Воспользоваться нейтрализирующими средствами.
    Обеспечить достаточную вентиляцию.
    Применять негорючий материал с впитывающими свойствами (например, песок) и действовать
    как описано в графе Утилизация.
    · Ссылки на другие разделы
    Информация по безопасному обращению – в Главе 7.
    Информация по индивидуальному защитному снаряжению – в Главе 8.
    Информация по утилизации – в Главе 13.

    *

    7 Правила хранения химической продукции и обращения с ней при погрузочно-разгрузочных
    работах
    · Обращение с веществом:
    · Меры предосторожности по безопасному обращению
    Обеспечить хорошую вентиляцию / вытяжку на рабочем месте.
    Не допускать попадания продукта в руки детей.
    Защищать от жары и прямых солнечных лучей.
    Соблюдать осторожность при открывании ёмкостей и при обращении с ними.
    Работать в хорошо проветриваемом помещении (окна и двери открыть).
    При разливании, переливании или перемешивании избегать разбрызгивание компонентов. Не
    разбрызгивать на горячие поверхности.
    · Указания по защите от пожаров и взрывов:
    Нет необходимости в каких-либо специальных мерах.
    · Условия безопасного хранения, включая несовместимости
    · Хранение:
    · Требования, предъявляемые к складским помещениям и таре:
    Не оставлять емкости открытыми.
    Не хранить в комнатах для отдыха и пребывания персонала.
    Никаких особенных требований не предъявляется.
    · Указания по совместимости с другими веществами при хранении:
    Хранить отдельно от продуктов питания, напитков и кормов.
    (Продолжение на странице 5)
    RU

    49.4.17

    Страница: 5/10

    Паспорт безопасности
    в соответствии с ГОСТ 30333-2007
    Дата печати: 15.11.2019

    Дата редактирования: 15.11.2019

    Торговое наименование: ASODUR-EK/C (B-Komp.)

    · Дальнейшие данные по условиям хранения:
    Держать ёмкости плотно закрытыми.
    Хранить продукт запертым и недоступным для детей.
    · Характерное конечное применение (или применения)
    Отсутствует какая-либо соответствующая информация.
    *

    (Продолжение страницы 4)

    8 Средства контроля за опасным воздействием и средства индивидуальной защиты
    · Дополнительные указания по структуре технических устройств:
    В рабочих комнатах предусмотреть возможность помывки.
    Держать наготове душ для глаз или брызгалку для глаз
    · Параметры контроля
    · Составляющие компоненты с предельными значениями, требующие мониторинга на
    рабочих местах:
    100-51-6 бензил-алкоголь (25-50%)
    PDK 5 мг/m3
    · Дополнительные указания:
    В качестве основы послужили списки, являвшиеся на момент составления актуальными.
    · Требования по охране труда и меры по обеспечению безопасности персонала
    · Средства индивидуальной защиты:
    · Общие меры по защите от воздействия и гигиене:
    Избегать контакта с глазами и с кожей.
    При обращении с химикатами следует соблюдать стандартные меры предосторожности.
    Остатки продуктов удалять с кожи только при помощи чистящих средств. Не использовать на
    коже растворитель- или ацетонсодержащие средства
    Обязательно тщательно очищать кожу по окончании работы и перед перерывами.
    · Защита органов дыхания: Не требуется.
    · Защита рук: Защитные перчатки из нитрила, бутилкаучука
    · Материал перчаток / рукавиц Бутилкаучук – II R : Толщина  0,5 мм; Время разрыва  480 мин.
    · Период проницаемости материала перчаток / рукавиц.
    Необходимо осведомиться у производителя защитных перчаток / рукавиц о точном времени
    прорыва и придерживаться его.
    · Защита глаз: Защитные очки
    · Защита тела:
    Рабочая защитная одежда
    Зараженную одежду перед повторным использованием тщательно очистить
    9 Физико-химические свойства
    · Информация по основным физическим и химическим свойствам
    · Общая информация
    · Внешний вид:
    Форма:
    Жидкое
    Цвет:
    Бесцветное
    · Запах:
    Аминоподобно
    · Значение pH при 20 °C:

    11
    (Продолжение на странице 6)
    RU

    49.4.17

    Страница: 6/10

    Паспорт безопасности
    в соответствии с ГОСТ 30333-2007
    Дата печати: 15.11.2019

    Дата редактирования: 15.11.2019

    Торговое наименование: ASODUR-EK/C (B-Komp.)
    (Продолжение страницы 5)

    · Изменение состояния
    Точка плавления / интервал температур
    плавления:
    Не определено.
    Точка кипения / интервал температур
    кипения:
    Не определено.
    · Температурная точка вспышки:

    Неприменимо.

    · Температура воспламенения:

    380 °C

    · Самовоспламеняемость:

    Продукт не является самовоспламеняемым.

    · Взрывоопасность:

    Продукт не является взрывоопасным.

    · Границы взрываемости:
    Нижняя:
    Верхняя:

    Не определено.
    1,2 % (V)
    Не определено.
    13 % (V)

    · Давление пара:

    Не определено.

    · Плотность при 20 °C:

    1,3 г/cm3

    · Растворимость в / Смешиваемость с
    водой:

    Смешивающийся

    · Вязкость:
    Динамическая:
    Кинематическая:
    · Другая информация

    Не определено.
    Не определено.
    Отсутствует какая-либо соответствующая
    информация.

    10 Стабильность и реакционная способность
    · Реакционная способность Отсутствует какая-либо соответствующая информация.
    · Химическая стабильность
    · Термический распад / условия, которых следует избегать:
    При использовании в соответствии с предписаниями не происходит никакого распада.
    · Возможность опасных реакций Экзотермическая реакция.
    · Условия, вызывающие опасные изменения
    Отсутствует какая-либо соответствующая информация.
    · Несовместимые материалы: Кислоты
    · Опасные продукты распада: Незвестно ни о каких опасных продуктах распада.
    *

    11 Информация о токсичности
    · Информация по токсикологическому воздействию
    · Острая токсичность:
    · Значения LD/LC50 (летальной дозы/концентрации), необходимые для классифицирования:
    100-51-6 бензил-алкоголь
    Орально (через рот)
    LD50 1.570 мг/кг (крыса)
    Ингаляционно (путём вдыхания) LC50 11 мг/л
    (Продолжение на странице 7)
    RU

    49.4.17

    Страница: 7/10

    Паспорт безопасности
    в соответствии с ГОСТ 30333-2007
    Дата печати: 15.11.2019

    Дата редактирования: 15.11.2019

    Торговое наименование: ASODUR-EK/C (B-Komp.)
    (Продолжение страницы 6)

    2855-13-2 3-аминометил- 3,5,5 – триметилциклохексиламин
    Орально (через рот)
    LD50 1.030 мг/кг (крыса) (OECD 401)
    Дермально (через кожу)
    LD50 1.840 мг/кг (кролик)
    >2.000 мг/кг (крыса)
    90640-67-8 Polyethylenpolyamin (Teta – Fraktion)
    Орально (через рот)
    LD50 1.716 мг/кг (крыса) (OECD 401)
    Дермально (через кожу)
    LD50 1.465 мг/кг (Kan) (OECD 402)
    670241-72-2 Isononylbenzoat
    Орально (через рот)
    LD50 >2.500 мг/кг (крыса) (OECD 423)
    Дермально (через кожу)
    LD50 >2.000 мг/кг (крыса) (OECD 402)
    · Первичное раздражающее воздействие:
    · на кожу: Разъедающее воздействие на кожу и слизистые оболочки.
    · на глаза: Сильное разъедающее воздействие.
    · Сенсибилизация: Сенсибилизация возможна посредством кожного контакта.
    · Дополнительные токсикологические указания:
    сенсибилизирующий
    На основании расчётного метода Всеобщей Классификационной Директивы ЕС для Препаратов в
    её последней (актуальной) редакции продукт представляет следующие виды опасности:
    Вредно для здоровья
    Едко
    Раздражающе
    Проглатывание приводит к сильному разъедающему воздействию в полости рта и глотки, а также
    к опасности перфорации пищевода и желудка.
    *

    12 Информация о воздействии на окружающую среду
    · Токсичность
    · Акватоксичность:
    2855-13-2 3-аминометил- 3,5,5 – триметилциклохексиламин
    LC50/96ч. 110 мг/л (Leuciscus idus)
    EC50 (48ч.) 23 мг/л (дафния)
    EC/10/18ч. 1.120 мг/л (Pseudomas putida)
    ERC50
    >50 мг/л (Scenedesmus subspicatus)
    · Стойкость и склонность к деградации Отсутствует какая-либо соответствующая информация.
    · Поведение в экологических системах:
    · Биоаккумулятивный потенциал Отсутствует какая-либо соответствующая информация.
    · Подвижность в грунте Отсутствует какая-либо соответствующая информация.
    · Дополнительные экологические указания:
    · Общие указания:
    Класс вредности для воды 2 (Само-классификация): вредно для воды
    Не допускать попадания продукта в грунтовые воды, водоёмы или в канализационную систему.
    · Результаты оценки PBT (устойчивое биоаккумулятивное токсическое вещество) и vPvB
    (очень устойчивое биоаккумулятивное вещество)
    · PBT: Неприменимо.
    · vPvB: Неприменимо.
    · Другие вредные эффекты Отсутствует какая-либо соответствующая информация.
    RU

    (Продолжение на странице 8)

    49.4.17

    Страница: 8/10

    Паспорт безопасности
    в соответствии с ГОСТ 30333-2007
    Дата печати: 15.11.2019

    Дата редактирования: 15.11.2019

    Торговое наименование: ASODUR-EK/C (B-Komp.)
    (Продолжение страницы 7)

    13 Рекомендации по удалению отходов (остатков)
    · Методы обработки отходов
    · Рекомендация:
    Утилизация совместно с бытовыми отходами недопустима. Не допускать попадания в
    канализацию.
    Следует сдать для специализированной обработки с соблюдением предписаний
    соответствующих служб.
    Передача предприятиям, имеющим допуск к утилизации
    · Неочищенные упаковки:
    · Рекомендация:
    Утилизация должна быть осуществлена в соответствии с предписаниями компетентных служб.
    · Рекомендуемые чистящие средства:
    Вода – если необходимо, с добавлением чистящих средств.
    *

    14 Информация при перевозках (транспортировании)
    · Номер UN
    · ADR, IMDG, IATA

    UN2735

    · Собственное транспортное наименование ООН
    · ADR
    2735 АМИНЫ ЖИДКИЕ КОРРОЗИОННЫЕ,
    Н.У.К. (м-фенилен-бис (метиламин),
    ИЗОФОРОНДИАМИН)
    · IMDG, IATA
    AMINES, LIQUID, CORROSIVE, N.O.S. (mphenylenebis(methylamine),
    ISOPHORONEDIAMINE)
    · классов опасности транспорта
    · ADR, IMDG, IATA

    · Класс
    · Этикетка для опасного содержимого

    8 Разъедающие вещества
    8

    · Группа упаковки
    · ADR, IMDG, IATA

    III

    · Экологические риски:
    · Загрязнитель морской среды:

    Нет

    · Особые меры предосторожности для
    пользователей
    · Код опасности (по Кемлеру):
    · Номер EMS:
    · Segregation groups
    · Stowage Category

    Осторожно: Разъедающие вещества
    80
    F-A,S-B
    Alkalis
    A
    (Продолжение на странице 9)
    RU

    49.4.17

    Страница: 9/10

    Паспорт безопасности
    в соответствии с ГОСТ 30333-2007
    Дата печати: 15.11.2019

    Дата редактирования: 15.11.2019

    Торговое наименование: ASODUR-EK/C (B-Komp.)
    (Продолжение страницы 8)

    · Segregation Code

    SG35 Stow “separated from” SGG1-acids

    · Транспортировка навалом в соответствии с
    Приложением II MARPOL73/78
    (Международная конвенция по
    предотвращению загрязнения вод с судов) и
    IBC Code (Международный кодекс перевозок
    опасных химических грузов наливом)
    Неприменимо.
    · Транспорт / дополнительная информация:
    · ADR
    · Ограниченные объёмы (LQ)
    · Освобожденные количества (EQ)

    · Транспортная категори
    · IMDG
    · Limited quantities (LQ)
    · Excepted quantities (EQ)

    · UN “Model Regulation”:

    *

    5L
    Код: E1
    Максималъное количество нетто на внутреннюю
    тару: 30 мл
    Максималъное количество нетто на наружную
    тару: 1000 мл
    3
    5L
    Code: E1
    Maximum net quantity per inner packaging: 30 мл
    Maximum net quantity per outer packaging: 1000
    мл
    UN 2735 АМИНЫ ЖИДКИЕ КОРРОЗИОННЫЕ,
    Н.У.К. (М-ФЕНИЛЕН-БИС (МЕТИЛАМИН),
    ИЗОФОРОНДИАМИН), 8, III

    15 Информация о национальном и международном законодательстве
    · Нормы безопасности, правила охраны труда и экологические нормативы или стандарты,
    действующие для вещества или смеси
    · Элементы маркировки в соответствии с СГС
    Данный продукт классифицируется и маркируется в соответствии с Согласованной на глобальном
    уровне системой классификации и маркировки химических веществ (GHS).
    · Пиктограммы, обозначающие опасности GHS05, GHS07
    · Сигнальное слово Опасно
    · Компоненты этикетки, указывающие на опасность:
    бензил-алкоголь
    4,4′-Isopropylidendiphenol, oligomeric reaction products with 1-chloro-2,3-epoxypropane, reaction
    products with 3-aminomethyl-3,5,5-trimethylcyclohexylamine
    Диметилетилкокосалкиламмониум
    3-аминометил- 3,5,5 – триметилциклохексиламин
    Polyethylenpolyamin (Teta – Fraktion)
    N,N’-ethane-1,2-diylbis(12-hydroxyoctadecan-1-amide)
    · Предупреждения об опасности
    Вредно при проглатывании.
    Может нанести вред при вдыхании.
    Вызывает серьезные ожоги кожи и повреждения глаз.
    Может вызывать аллергическую кожную реакцию.
    Токсично для водных организмов.

    (Продолжение на странице 10)
    RU

    49.4.17

    Страница: 10/10

    Паспорт безопасности
    в соответствии с ГОСТ 30333-2007
    Дата печати: 15.11.2019

    Дата редактирования: 15.11.2019

    Торговое наименование: ASODUR-EK/C (B-Komp.)
    (Продолжение страницы 9)

    · Меры предосторожности
    Не вдыхать пыль или туман.
    Не допускать попадания в окружающую среду.
    ПРИ ПОПАДАНИИ НА КОЖУ (или волосы): Немедленно снять всю загрязненную одежду.
    Промыть кожу водой/под душем.
    ПРИ ПОПАДАНИИ В ГЛАЗА: Осторожно промыть глаза водой в течение нескольких минут. Снять
    контактные линзы, если вы пользуетесь ими и если это легко сделать. Продолжить промывание
    глаз.
    Хранить под замком.
    Утилизировать содержимое / тару в соответствии с местными / региональными / национальными /
    международными предписаниями.
    · Оценка химической безопасности: Оценка химической безопасности не проведена.
    *

    16 Дополнительная информация
    Данные опираются на актуальные знания, однако они не являются гарантией каких-либо
    конкретных свойств продукта и не устанавливают никаких действующих с юридической точки
    зрения договорных отношений.
    · Соответствующие данные
    h401 Токсично при проглатывании.
    h402 Вредно при проглатывании.
    h403 Может нанести вред при проглатывании.
    h412 Наносит вред при контакте с кожей.
    h413 Может нанести вред при контакте с кожей.
    h414 Вызывает серьезные ожоги кожи и повреждения глаз.
    h417 Может вызывать аллергическую кожную реакцию.
    h418 Вызывает серьезные повреждения глаз.
    h419 Вызывает серьезное раздражение глаз.
    h432 Наносит вред при вдыхании.
    h500 Весьма токсично для водных организмов.
    h502 Вредно для водных организмов.
    h512 Вредно для водных организмов с долгосрочными последствиями.
    · Контактная информация: Господин Guido Herfort
    · Аббревиатуры и акронимы:
    ADR: Accord européen sur le transport des marchandises dangereuses par Route (European Agreement concerning the
    International Carriage of Dangerous Goods by Road)
    IMDG: International Maritime Code for Dangerous Goods
    IATA: International Air Transport Association
    EINECS: European Inventory of Existing Commercial Chemical Substances
    ELINCS: European List of Notified Chemical Substances
    CAS: Chemical Abstracts Service (division of the American Chemical Society)
    LC50: Lethal concentration, 50 percent
    LD50: Lethal dose, 50 percent
    PBT: Persistent, Bioaccumulative and Toxic
    vPvB: very Persistent and very Bioaccumulative
    Острая токсичность 3: Acute toxicity – Category 3
    Острая токсичность 4: Acute toxicity – Category 4
    Острая токсичность 5: Acute toxicity – Category 5
    Разъедание кожи 1В: Skin corrosion/irritation – Category 1B
    Повреждение глаз 1: Serious eye damage/eye irritation – Category 1
    Раздражение глаз 2A: Serious eye damage/eye irritation – Category 2A
    Кожная сенсибилизация 1: Skin sensitisation – Category 1
    Острая токсичность для воды 1: Hazardous to the aquatic environment – acute aquatic hazard – Category 1
    Острая токсичность для воды 2: Hazardous to the aquatic environment – acute aquatic hazard – Category 2
    Острая токсичность для воды 3: Hazardous to the aquatic environment – acute aquatic hazard – Category 3
    Хроническая токсичность для воды 3: Hazardous to the aquatic environment – long-term aquatic hazard – Category 3

    · * Изменение данных по сравнению с предыдущей версией

    RU

    РФ, Украина и ЕК проведут подготовительную встречу к 3-сторонним переговорам по газу 8 ноября 2019 г.

    Встреча на министерском уровне пройдет в конце ноября 2019 г.

    Брюссель, 7 ноя – ИА Neftegaz.RU. 3-сторонняя встреча на техническом уровне РФ, Украины и Еврокомиссии (ЕК) по транзиту российского газа через газотранспортную систему (ГТС) Украины в ЕС запланирована на 8 ноября 2019 г. Об этом сообщил представитель ЕК.

    Технические консультации пройдут 8 ноября 2019 г.
    При этом дата проведения 3-сторонних переговоров в формате РФ – ЕС – Украина пока неизвестна, ориентировочно она пройдет в конце ноября 2019 г.


    Последняя встреча на министерском уровне состоялась 28 октября 2019 г.
    Тогда сторонам так и не удалось прийти к соглашению.
    Однако с тех пор расстановка сил несколько изменилась – Дания выдала разрешение на строительство магистрального газопровода (МГП) Северный поток-2 в своих водах.
    Во время своего визита в Венгрию 30 октября 2019 г. президент РФ В. Путин обозначил главную проблему на пути к соглашению с Украиной – нужно отказаться от взаимных исков Газпрома и Нафтогаза.

    Есть и еще один вопрос, он касается того по какому законодательству будет транспортироваться газ.
    Украина работает над проведением анбандлинга (выделением независимого оператора ГТС, согласно законодательству ЕС.
    Однако действующие контракты РФ и Украины на транзит и поставку газа истекают в конце 2019 г., и она вполне может не успеть.
    В таком случае РФ готова заключить контракт на переходный период на прежних условиях.

    Однако Нафтогаз, похоже, не готов идти на мировую.
    Исполнительный директор Нафтогаза Ю Витренко 2 ноября 2019 г. заявил, что Нафтогаз  отправил в Стокгольмский арбитраж заявление о защите и встречные исковые требования на 12 млрд долл. США. 
    В новых исковых требованиях компании к Газпрому есть требование пересмотреть транзитный тариф.

    План работы ГМЦ ДОгМ по направлению «Экономика» на ноябрь 2019 года


    п/п

    Предмет/
    направление

    Дата

    Время

    Мероприятие

    Округ

    Место проведения

    Ответственный

    Примечание

    1.

    История, обществознание, экономика, право

    В течение месяца

    Онлайн-режим

    Онлайн-викторина для учащихся 6–11-х классов «История Москвы. Москва будущего»

    Все округа

    ГБОУ ГМЦ ДОгМ,
    ул. Воронцовская, д. 6а, стр. 1

    Миронова Н.С.

    Регистрация 6-7

    Регистрация 8-9

    Регистрация
    10-11

    2.

    История, обществознание, экономика, право

    В течение месяца

    Онлайн-режим

    Исторический диктант для учащихся 3–11-х классов «Великая Отечественная война. 75 лет Победе»

    Все округа

    ГБОУ ГМЦ ДОгМ,
    ул. Воронцовская, д. 6а, стр. 1

    Миронова Н.С.

    Регистрация 3-5

    Регистрация 6-8

    Регистрация 9-11

    3.

    История, обществознание,
    экономика, право

    В течение месяца

    Онлайн-режим

    Web-квест для учащихся

    3–11-х классов «В мире финансов»

    Все округа

    ГБОУ ГМЦ ДОгМ,
    ул. Воронцовская, д. 6а, стр. 1

    Миронова Н.С.

    Регистрация 3-5

    Регистрация 6-8

    Регистрация 9-11

    4.

    Право, обществознание,
    экономика, история

    В течение месяца

    Онлайн-режим

    Онлайн-викторина для учащихся 8–11-х классов «Общество против коррупции»

    Все округа

    ГБОУ ГМЦ ДОгМ,
    ул. Воронцовская, д. 6а, стр. 1

    Миронова Н.С.

    Регистрация

    5.

    История, обществознание,
    экономика, право

    В течение месяца

    Онлайн-режим

    Онлайн-викторина для обучающихся 8–11-х классов «На пути к Великой Победе. Окончательное изгнание агрессора с территории СССР»

    Все округа

    ГБОУ ГМЦ ДОгМ,
    ул. Воронцовская, д. 6а, стр. 1

    Миронова Н.С.

    Регистрация

    6.

    История, обществознание,
    экономика, право

    23.11.2019

    10:00–11:30

    Деловая игра для обучающихся 7–11-х классов «Правовое поле» в рамках Субботы московского школьника

    Все округа

    ГБОУ «Цифровая школа»,
    ул. Малая Семёновская,
    д. 15

    Миронова Н.С.

    Регистрация

    7.

    История, обществознание,
    экономика, право

    08.11.–30.11.2019

    Онлайн-режим

    Онлайн-викторина для обучающихся 8–11-х классов «Конкуренция. Качество. Развитие»

    Все округа

    ГБОУ ГМЦ ДОгМ,
    ул. Воронцовская, д. 6а, стр. 1

    Миронова Н.С.

    Регистрация 8-9

    Регистрация
    10-11

    8.

    История, обществознание,
    экономика, право

    В течение месяца

    Онлайн-режим

    Онлайн-викторина для обучающихся 8–11-х классов
    «Я и право»

    Все округа

    ГБОУ ГМЦ ДОгМ,
    ул. Воронцовская, д. 6а, стр. 1

    Миронова Н.С.

    Регистрация 8-9

    Регистрация
    10-11

    Новая серия Mitsubishi eK 2019

    Эта модель — совершенно новая серия легких вагонов, которая была разработана компаниями Nissan и Mitsubishi. NMKV, компания созданная в 2011 году, с 50% долей Nissan Motor и Mitsubishi Motors. Название компании — это аббревиатура из первых букв «Nissan Mitsubishi Kei Vehicle». Это совместное предприятие, созданное двумя Японскими автомобильными компаниями практикуется впервые в автомобильной промышленности Японии». На данной платформе выпускаются «Nissan Dayz» и «Mitsubishi eK», на которой допускается свободный дизайн передней и задней части в соответствии с маркой, а размеры кузова и компоненты ходовки полностью идентичны.


    • eK Cross G

    • eK Wagon G

    • eK Cross T

    Mitsubishi eK Wagon G (FF / CVT) / eK Cross G (4 WD / CVT) / eK Cross T (4 WD / CVT)

    Размер кузова: длина × ширина × высота = 3395 × 1475 × 1685 mm
    Колёсная база: 2495 mm
    Вес автомобиля: 950 kg
    Привод: 4 WD \ Передний привод
    Двигатель: 0.66 liter direct 3 DOHC 12 valve turbo
    Подключаемый привод: AC synchronous motor
    Трансмиссия: CVT
    Мощность двигателя: 64 л.с. ( 47kW) / 5600rpm
    Колёса: 165 / 55R15 75V

    Расход топлива: 22.8km / liter (JC08 mode) /16.8km/liter (WLTC mode)
    Цена: от 1,765,800 yen до 2,397,166 yen
    Дополнительное оборудование: Optional color <Natural ivory metallic / Sunshine orange metallic> (81,000 yen) / Roof rail (27,000 yen) / Premium interior package <Interior color: Black & tongue, Sheet fabric: Synthetic leather & fabric> (5 10,000 yen / advanced safety package <digital room mirror [with multi-around monitor display function], multi-around monitor [with moving object detection function]> (91,800 yen) / advanced comfort package <MI-PILOT, electric parking brake , Steering switch [MI-PILOT]> (70,200 yen) ※ Following, dealer option original 9 type navigation (218,808 yen) / All weather mat (19,785 yen) / ETC (25,876 yen) / Drive recorder (39,657 yen) / triangle stop display board (3240 yen)

    Автор: GeForce

    Источник: www.webcg.net

    5
    1
    голос

    Рейтинг статьи

    Автор публикации

    не в сети 1 месяц

    Railmod

    Комментарии: 0Публикации: 538Регистрация: 16-06-2017

    Связь ожирения с тяжестью заболевания среди пациентов с коронавирусным заболеванием 2019

    Задача: Целью этого исследования было изучить потенциальную связь ожирения и других хронических заболеваний с тяжелыми исходами, такими как прием в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и инвазивная механическая вентиляция (IMV), у пациентов, госпитализированных с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19). .

    Методы: В этом исследовании проанализирована ретроспективная когорта из 103 пациентов, госпитализированных с COVID-19. Были собраны и проанализированы демографические данные, история болезни и курс госпитализации. Для изучения ассоциаций был реализован многомерный логистический регрессионный анализ.

    Полученные результаты: С 17 февраля по 5 апреля 103 последовательных пациента были госпитализированы с COVID-19.Из них 44 пациента (42,7%) были госпитализированы в отделение интенсивной терапии, а 29 (65,9%) потребовалась IMV. Распространенность ожирения составила 47,5% (49 из 103). В многофакторном анализе тяжелое ожирение (ИМТ ≥ 35 кг / м 2 ) было связано с поступлением в ОИТ (скорректированное отношение шансов [aOR]: 5,39, 95% ДИ: 1,13-25,64). Более того, пациенты, которым требовалась IMV, с большей вероятностью имели сердечные заболевания (aOR: 3,41, 95% CI: 1,05-11,06), ожирение (BMI = 30-34,9 кг / м2 2 ; aOR: 6,85, 95% CI: 1.05-44.82) или тяжелое ожирение (ИМТ ≥ 35 кг / м 2 ; aOR: 9.99, 95% ДИ: 1,39-71,69).

    Выводы: В нашем анализе тяжелое ожирение (ИМТ ≥ 35 кг / м 2 ) было связано с поступлением в ОИТ, тогда как история болезни сердца и ожирение (ИМТ ≥ 30 кг / м 2 ) были независимо связаны с использованием IMV. Необходимы повышенная бдительность и агрессивное лечение пациентов с ожирением и COVID-19.

    Лечение коронавирусной болезни 2019: обзор ранних и новых вариантов | Открытый форум по инфекционным болезням

    Аннотация

    Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), причина коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19), распространился по всему миру, что привело к пандемии.На момент написания этого обзора COVID-19 был диагностирован у более чем 200000 пациентов и был связан с более чем 8000 смертей (Центры по контролю и профилактике заболеваний, Всемирная организация здравоохранения).

    От имени Общества фармацевтов-инфекционистов в настоящем документе мы обобщаем текущие данные по состоянию на 18 марта 2020 г., чтобы предоставить рекомендации по возможным вариантам лечения COVID-19. Важно предупредить читателей, что ежедневно появляются новые данные о клинических характеристиках, вариантах лечения и исходах COVID-19.Оптимизированная поддерживающая терапия остается основой терапии, а клиническая эффективность последующих препаратов все еще исследуется.

    Программы контроля над противомикробными препаратами, в том числе фармацевты и врачи-инфекционисты, находятся в авангарде готовности к чрезвычайным ситуациям в связи с COVID-19.

    Мы призываем всех читателей продолжать оценивать клинические данные по мере их появления и делиться своим опытом в нашем сообществе в хорошо контролируемой и адекватной форме.

    В декабре 2019 года у нескольких пациентов в Ухане, провинция Хубэй, Китай, была диагностирована пневмония, вызванная неизвестным вирусом.В ответ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) направила эпидемиологическое предупреждение от 31 декабря 2019 года. К 7 января 2020 года китайские ученые выделили коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) [1]. В последующие месяцы SARS-CoV-2, причина коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19), распространился по всему миру, что привело к нынешней пандемии. На момент написания этого обзора COVID-19 был диагностирован у более чем 245 000 пациентов и был связан с более чем 10 000 смертельных исходов (Центры по контролю и профилактике заболеваний [CDC], ВОЗ).

    От имени Общества фармацевтов-инфекционистов в настоящем документе мы обобщаем текущие данные по состоянию на 19 марта 2020 г., чтобы предоставить рекомендации по возможным вариантам лечения COVID-19. Важно предупредить читателей, что примерно каждый час появляются новые данные о клинических характеристиках, вариантах лечения и исходах COVID-19. Оптимизированная поддерживающая терапия остается основой терапии, а клиническая эффективность последующих препаратов все еще исследуется.Большинство существующих доклинических и клинических данных о противовирусной терапии получены на основе других вирусов, включая SARS-CoV-1 (впервые зарегистрировано в 2003 г.), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома ([MERS-CoV] впервые зарегистрирован в 2012 г.) и некоронавирусы ( например, болезнь, вызванная вирусом Эбола). Неясно, насколько хорошо эти данные могут быть экстраполированы на SARS-CoV-2. Кроме того, клиническая значимость противовирусной активности in vitro (определяемой как значения половинной максимальной эффективной концентрации [EC 50 ]) остается неясной из-за отсутствия фармакокинетических / фармакодинамических или клинических данных, которые приравнивают достижимые воздействия относительно этих значений к эффекту лечения. .Наконец, данные in vitro следует осторожно сравнивать между исследованиями, учитывая потенциальную вариативность методологий тестирования, которая может повлиять на воспринимаемую активность.

    Программы управления противомикробными препаратами, в том числе фармацевты и врачи-инфекционисты, находятся в авангарде готовности к чрезвычайным ситуациям в связи с COVID-19 [2]. Мы призываем всех читателей продолжать оценивать клинические данные по мере их появления и делиться своим опытом в нашем сообществе, предпочтительно оценивая эти агенты в контексте рандомизированных контролируемых испытаний.

    ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ С ПОТЕНЦИАЛЬНЫМ КЛИНИЧЕСКИМ ПОЛЬЗОВАНИЕМ

    Ремдесивир

    Ремдесивир (GS-5734) представляет собой исследуемое пролекарство монофосфорамидата аналога аденозина, которое было разработано Gilead Sciences, Inc. в ответ на вспышку Эболы в Западной Африке с 2014 по 2016 год. В своей активной форме трифосфатного нуклеозида ремдезивир связывается с рибонуклеиновой кислотой. кислотная (РНК) -зависимая РНК-полимераза и действует как терминатор РНК-цепи.Он проявляет сильную активность in vitro против SARS-CoV-2 с EC 50 через 48 часов 0,77 мкМ в клетках Vero E6 [3]. Аналогичная активность была продемонстрирована против других зоонозных коронавирусов со значениями EC 50 0,07 мкМ, продемонстрированными как для SARS-CoV-1, так и для MERS-CoV [3–6]. Ремдесивир очень селективен в отношении вирусных полимераз, и поэтому ожидается, что он имеет низкую склонность вызывать токсичность для человека. Соответственно, Sheahan et al [6] продемонстрировали широкий терапевтический индекс ремдесивира на модели эпителиальных клеток дыхательных путей человека.Препарат также демонстрирует высокий генетический барьер устойчивости коронавирусов и имеет длительный внутриклеточный период полувыведения, что позволяет вводить его один раз в день [7, 8]. Исследуемая доза для лечения COVID-19 составляет 200 мг внутривенно (IV) в день 1, затем 100 мг внутривенно ежедневно в течение до 10 дней, вводя в течение 30–60 минут (таблица 1).

    Таблица 1. Сводка

    клинических испытаний Ремдесивира, в которых участвовали пациенты в США по состоянию на 18 марта

    Идентификатор . Население, Дизайн . Включение / исключение . Первичный результат .
    NCT04302766 Протокол расширенного доступа для персонала Министерства обороны с диагнозом COVID-19 Недоступно Недоступно
    NCT042

    Фаза 3, рандомизированное испытание 5 дней против 10 дней Ремдесивир для лечения тяжелой формы COVID-19 Целевая группа: 400 участников Включение: взрослые, положительный результат ПЦР ≤4 дней до рандомизации (тяжелое заболевание), температура полости рта ≥37.2 ° C, SpO 2 ≤94% в помещении, рентгенологические признаки легочных инфильтратов Исключение: одновременный прием противовирусных препаратов <24 часов до начала приема исследуемого препарата a , полиорганная недостаточность, поддержка искусственной вентиляции легких при скрининге, клиренс креатина <50 мл / мин, АЛТ или АСТ 5 × ULN Доля пациентов с нормализацией лихорадки и сатурации кислорода в течение 14-го дня
    NCT042 Фаза 3, рандомизированное испытание ремдесивира в течение 5 или 10 дней по сравнению со стандартным лечением для лечение COVID-19 средней степени тяжести Целевая группа: 600 участников То же, что и NCT042

    , за исключением того, что это исследование проводится для пациентов с умеренным заболеванием
    Доля пациентов, выписанных на 14-й день
    NCT04280705 Адаптивное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 394 пациента в 50 центрах по всему миру на срок до 10 дней (все центры были набраны) Включение: Взрослый (необходимо согласиться с u se, контрацепция для детей детородного возраста на время исследования), положительный результат ПЦР <72 часов до рандомизации, заболевание любой продолжительности и по крайней мере одно из следующего: рентгенографические инфильтраты по данным визуализации, клиническая оценка и SpO 2 ≤94% в воздухе помещения , требующие искусственной вентиляции легких и / или дополнительного кислорода Исключение: АЛТ или АСТ 5 × ВГН, рСКФ <30 мл / мин, беременность или грудное вскармливание, ожидаемый перевод в место, не предназначенное для исследования в течение 72 часов, аллергия на исследуемый препарат Процент субъектов, сообщивших о каждом оценка степени тяжести к 15-му дню (смерть, госпитализация / вентиляция или ЭКМО, госпитализация / HFNC, госпитализирован / на O 2 , госпитализирован / не на O 2 , не госпитализирован / ограниченная активность, не госпитализирован / без ограничений)
    Идентификатор . Население, Дизайн . Включение / исключение . Первичный результат .
    NCT04302766 Протокол расширенного доступа для персонала Министерства обороны с диагнозом COVID-19 Недоступно Недоступно
    NCT042

    Фаза 3, рандомизированное испытание 5 дней против 10 дней Ремдесивир для лечения тяжелой формы COVID-19 Целевая группа: 400 участников Включение: взрослые, положительный результат ПЦР ≤4 дней до рандомизации (тяжелое заболевание), температура полости рта ≥37.2 ° C, SpO 2 ≤94% в помещении, рентгенологические признаки легочных инфильтратов Исключение: одновременный прием противовирусных препаратов <24 часов до начала приема исследуемого препарата a , полиорганная недостаточность, поддержка искусственной вентиляции легких при скрининге, клиренс креатина <50 мл / мин, АЛТ или АСТ 5 × ULN Доля пациентов с нормализацией лихорадки и сатурации кислорода в течение 14-го дня
    NCT042 Фаза 3, рандомизированное испытание ремдесивира в течение 5 или 10 дней по сравнению со стандартным лечением для лечение COVID-19 средней степени тяжести Целевая группа: 600 участников То же, что и NCT042

    , за исключением того, что это исследование проводится для пациентов с умеренным заболеванием
    Доля пациентов, выписанных на 14-й день
    NCT04280705 Адаптивное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 394 пациента в 50 центрах по всему миру на срок до 10 дней (все центры были набраны) Включение: Взрослый (необходимо согласиться с u se, контрацепция для детей детородного возраста на время исследования), положительный результат ПЦР <72 часов до рандомизации, заболевание любой продолжительности и по крайней мере одно из следующего: рентгенографические инфильтраты по данным визуализации, клиническая оценка и SpO 2 ≤94% в воздухе помещения , требующие искусственной вентиляции легких и / или дополнительного кислорода Исключение: АЛТ или АСТ 5 × ВГН, рСКФ <30 мл / мин, беременность или кормление грудью, ожидаемый перевод в место, не предназначенное для исследования в течение 72 часов, аллергия на исследуемый препарат Процент субъектов, сообщивших о каждом оценка степени тяжести к 15-му дню (смерть, госпитализация / вентиляция или ЭКМО, госпитализация / HFNC, госпитализирован / на O 2 , госпитализирован / не на O 2 , не госпитализирован / ограниченная активность, не госпитализирован / без ограничений)
    Таблица 1.

    Сводка клинических испытаний Ремдесивира, в которых участвовали пациенты в США по состоянию на 18 марта

    Идентификатор . Население, Дизайн . Включение / исключение . Первичный результат .
    NCT04302766 Протокол расширенного доступа для персонала Министерства обороны с диагнозом COVID-19 Недоступно Недоступно
    NCT042

    Фаза 3, рандомизированное испытание 5 дней против 10 дней Ремдесивир для лечения тяжелой формы COVID-19 Целевая группа: 400 участников Включение: взрослые, положительный результат ПЦР ≤4 дней до рандомизации (тяжелое заболевание), температура полости рта ≥37.2 ° C, SpO 2 ≤94% в помещении, рентгенологические признаки легочных инфильтратов Исключение: одновременный прием противовирусных препаратов <24 часов до начала приема исследуемого препарата a , полиорганная недостаточность, поддержка искусственной вентиляции легких при скрининге, клиренс креатина <50 мл / мин, АЛТ или АСТ 5 × ULN Доля пациентов с нормализацией лихорадки и сатурации кислорода в течение 14-го дня
    NCT042 Фаза 3, рандомизированное испытание ремдесивира в течение 5 или 10 дней по сравнению со стандартным лечением для лечение COVID-19 средней степени тяжести Целевая группа: 600 участников То же, что и NCT042

    , за исключением того, что это исследование проводится для пациентов с умеренным заболеванием
    Доля пациентов, выписанных на 14-й день
    NCT04280705 Адаптивное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 394 пациента в 50 центрах по всему миру на срок до 10 дней (все центры были набраны) Включение: Взрослый (необходимо согласиться с u se, контрацепция для детей детородного возраста на время исследования), положительный результат ПЦР <72 часов до рандомизации, заболевание любой продолжительности и по крайней мере одно из следующего: рентгенографические инфильтраты по данным визуализации, клиническая оценка и SpO 2 ≤94% в воздухе помещения , требующие искусственной вентиляции легких и / или дополнительного кислорода Исключение: АЛТ или АСТ 5 × ВГН, рСКФ <30 мл / мин, беременность или грудное вскармливание, ожидаемый перевод в место, не предназначенное для исследования в течение 72 часов, аллергия на исследуемый препарат Процент субъектов, сообщивших о каждом оценка степени тяжести к 15-му дню (смерть, госпитализация / вентиляция или ЭКМО, госпитализация / HFNC, госпитализирован / на O 2 , госпитализирован / не на O 2 , не госпитализирован / ограниченная активность, не госпитализирован / без ограничений)
    Идентификатор . Население, Дизайн . Включение / исключение . Первичный результат .
    NCT04302766 Протокол расширенного доступа для персонала Министерства обороны с диагнозом COVID-19 Недоступно Недоступно
    NCT042

    Фаза 3, рандомизированное испытание 5 дней против 10 дней Ремдесивир для лечения тяжелой формы COVID-19 Целевая группа: 400 участников Включение: взрослые, положительный результат ПЦР ≤4 дней до рандомизации (тяжелое заболевание), температура полости рта ≥37.2 ° C, SpO 2 ≤94% в помещении, рентгенологические признаки легочных инфильтратов Исключение: одновременный прием противовирусных препаратов <24 часов до начала приема исследуемого препарата a , полиорганная недостаточность, поддержка искусственной вентиляции легких при скрининге, клиренс креатина <50 мл / мин, АЛТ или АСТ 5 × ULN Доля пациентов с нормализацией лихорадки и сатурации кислорода в течение 14-го дня
    NCT042 Фаза 3, рандомизированное испытание ремдесивира в течение 5 или 10 дней по сравнению со стандартным лечением для лечение COVID-19 средней степени тяжести Целевая группа: 600 участников То же, что и NCT042

    , за исключением того, что это исследование проводится для пациентов с умеренным заболеванием
    Доля пациентов, выписанных на 14-й день
    NCT04280705 Адаптивное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 394 пациента в 50 центрах по всему миру на срок до 10 дней (все центры были набраны) Включение: Взрослый (необходимо согласиться с u se контрацепции, если ребенок детородного возраста на время исследования), положительный результат ПЦР <72 часов до рандомизации, заболевание любой продолжительности и по крайней мере одно из следующего: рентгенографические инфильтраты по данным визуализации, клинической оценки и SpO 2 ≤94% в воздухе помещения , требующие искусственной вентиляции легких и / или дополнительного кислорода Исключение: АЛТ или АСТ 5 × ВГН, рСКФ <30 мл / мин, беременность или грудное вскармливание, ожидаемый перевод в место, не предназначенное для исследования в течение 72 часов, аллергия на исследуемый препарат Процент субъектов, сообщивших о каждом оценка степени тяжести к 15-му дню (смерть, госпитализация / вентиляция или ЭКМО, госпитализация / HFNC, госпитализирован / на O 2 , госпитализирован / не на O 2 , не госпитализирован / ограниченная активность, не госпитализирован / без ограничений)

    Терапевтическая эффективность ремдесивира была впервые описана на животной модели против лихорадки Эбола среди инфицированных макак-резус, в которой однократное введение дозы приводило к подавлению репликации вируса и защите от вируса. от смертельной болезни [9].Однако в исследовании на людях у пациентов с Эболой, получавших ремдесивир, показатель 28-дневной смертности составил 53% в рандомизированном контролируемом исследовании 4 экспериментальных методов лечения, проведенных в ответ на вспышку в Демократической Республике Конго в 2018 году, что привело к раннему прекращению эта исследовательская группа [10]. Стоит отметить, что в этом испытании не было активной контрольной группы, а показатели смертности для других экспериментальных методов лечения составили 49,7% (ZMapp), 35,1% (Mab114) и 33,5% (REGN-EB3). В отношении MERS-CoV Sheahan et al [5] оценили терапевтическую эффективность ремдесивира среди инфицированных мышей и обнаружили, что лечение значительно снижает титры вируса в легких, потерю веса, кровоизлияния в легкие и показатели повреждения легких.Авторы предположили важность раннего начала терапии для уменьшения репликации вируса и содействия восстановлению легких, поскольку ремдесивир продемонстрировал меньшую клиническую эффективность с посевным материалом вируса с высоким титром. В частности, авторы также отметили, что профилактический ремдесивир уменьшал репликацию БВРС-КоВ и заболевание, что было аналогично их результатам на мышиной модели с SARS-CoV-1 [5, 6].

    Первое сообщение о пациенте с COVID-19, получавшем ремдесивир, в Соединенных Штатах, был 35-летний мужчина из округа Снохомиш, штат Вашингтон, который получил лечение в 7-й день больницы (11-й день болезни) из-за развивающейся пневмонии и хронической пневмонии. лихорадка [11].У пациента наблюдалось клиническое улучшение и отрицательный результат мазка из ротоглотки на 8-й день госпитализации, хотя мазок из носоглотки оставался положительным. Не сообщалось о побочных эффектах ремдесивира у пациента, что согласуется с предыдущими сообщениями о случаях применения других вирусов [12, 13]. Среди первых 12 пациентов, подтвержденных Центром контроля заболеваний США на наличие COVID-19, трое получали ремдесивир в соответствии с протоколом сострадательного использования [14]. Все пациенты сообщили о преходящих желудочно-кишечных симптомах и повышении уровня аминотрансферазы.Сообщается, что все пациенты выздоравливают, но авторы не смогли оценить эффективность или безопасность ремдесивира из-за отсутствия препаратов сравнения и смешанных методов лечения, включая одновременное применение кортикостероидов у одного пациента.

    В настоящее время в США проводится 4 клинических испытания с участием пациентов (таблица 1). Два дополнительных испытания, набираемых только в Китае, были зарегистрированы на ClinicalTrials.gov NCT04257656 (тяжелое заболевание) и NCT04252664 (легкое / умеренное заболевание). Ремдесивир также можно получить в результате сострадания и подачи заявки на получение нового исследуемого препарата (eIND).Во время этого обзора запросы на использование в целях сострадания должны быть отправлены онлайн по адресу https://rdvcu.gilead.com/. Сострадательное использование рассматривается только для госпитализированных пациентов с подтвержденным полимеразной цепной реакцией (ПЦР) SARS-CoV-2, требующих искусственной вентиляции легких, участие которых в клинических испытаниях невозможно. Пациенты исключаются из программы сострадательного использования, если они не соответствуют вышеуказанным критериям, имеют доказательства полиорганной недостаточности, получают вазопрессоры от гипотонии, имеют заболевание печени, определяемое как аланинаминотрансфераза (АЛТ)> 5 × верхний предел нормы (ВГН) или почечная недостаточность, определяемая как клиренс креатинина ( CrCl) <30 мл / мин, или получение диализа или непрерывной венозной гемофильтрации.Критерии включения и исключения для сострадательного использования могут измениться, поэтому кандидатам рекомендуется ознакомиться с самыми последними критериями для всех потенциальных пациентов. Клиницисты должны осознавать, что учреждениям обычно требуется не менее 72 часов, чтобы получить разрешение экспертного совета учреждения экстренной помощи (при необходимости), протокол и формы согласия от Gilead, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) - одобрение для eIND, и возможная отгрузка лекарств. Клиницисты должны координировать свои действия со своими местными командами по информационным технологиям, чтобы в течение этого времени включить предложение о назначении лекарства в электронную медицинскую карту.Пациенты могут получать другие противовирусные препараты в течение периода ожидания, но должны немедленно прекратить их, если они получают ремдесивир из соображений сострадания.

    Интересно отметить, что в протоколе адаптивного клинического исследования первоначально говорилось, что «ремдесивир – это пролекарство, которое метаболизируется до своей активной формы в качестве субстрата CYP-3A4». Это предполагает наличие лекарственного взаимодействия с ингибиторами субстрата CYP3A4, такими как ритонавир или вориконазол. Однако в протоколе также указано, что «хотя ремдесивир является субстратом для CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4 in vitro, совместное введение с ингибиторами этих изоформ CYP вряд ли приведет к заметному увеличению уровней ремдезивира, поскольку его метаболизм, вероятно, будет преимущественно опосредован активностью гидролазы.«В отличие от первого, последнее утверждение подтверждается хорошо описанным химическим составом молекулы. По поводу этого несоответствия обратились в Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, и в сотрудничестве с Gilead оно было исправлено. Нет оснований полагать, что вероятны какие-либо значительные лекарственные взаимодействия между ремдесивиром и ингибиторами или индукторами CYP3A4 [8].

    Новые клинические данные и имеющиеся данные in vitro позволяют предположить, что ремдесивир является многообещающим средством для лечения COVID-19.Учреждениям следует изучить возможность участия в клинических испытаниях или сострадательного использования ремдесивира для пациентов с умеренной и тяжелой степенью тяжести. С нетерпением ожидаются дополнительные клинические данные, которые должны помочь в дальнейшем определении роли этого агента в COVID-19.

    Хлорохин и гидроксихлорохин

    Хлорохин, противомалярийное средство с противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, вызвал значительный интерес как потенциальный вариант лечения COVID-19.В начале февраля Ван и др. [3] продемонстрировали сильную активность хлорохина in vitro против SARS-CoV-2 с EC 50 через 48 часов при 1,13 мкМ в клетках Vero E6. Эти данные согласуются с предыдущими данными об ингибирующей активности хлорохина в отношении SARS-CoV-1 и MERS-CoV в различных клеточных линиях, где были продемонстрированы значения EC 50 1-8,8 и 3,0 мкМ, соответственно [15]. Эти данные подтвердили клиническое использование хлорохина в дозе 500 мг внутрь два раза в день в многочисленных клинических испытаниях в Китае во время этой вспышки.Хотя обоснование этого режима дозирования остается неясным, а рецензируемые данные испытаний в настоящее время недоступны, в середине февраля было объявлено, что были продемонстрированы многообещающие первые результаты. Пер Гао и др. [16]: «На данный момент результаты более чем 100 пациентов показали, что хлорохинфосфат превосходит контрольное лечение в подавлении обострения пневмонии, улучшении результатов визуализации легких, содействии вирусонегативной конверсии и сокращению течение болезни по данным информационного брифинга.У вышеупомянутых пациентов не было отмечено серьезных побочных реакций на хлорохинфосфат ».

    Хотя это обнадеживающее событие, проблемы с поставками в Соединенных Штатах и ​​опасения по поводу сердечно-сосудистой токсичности ограничивают использование хлорохина. В качестве альтернативы вызывает интерес гидроксихлорохин, соединение, которое отличается от хлорохина только одной гидроксильной группой. Считается, что гидроксихлорохин лучше переносится, чем хлорохин, что привело к его длительному применению при ревматологических заболеваниях.Исторически было опубликовано очень мало данных об оценке активности гидроксихлорохина против коронавирусов. В 2006 году Биот и др. [17] оценили сравнительную ингибирующую активность хлорохина и гидроксихлорохина против SARS-CoV-1 в клетках Vero. Авторы продемонстрировали, что хлорохин имел примерно 5-кратное повышение активности (ЕС 50 6,5 ± 3,2 мкМ) по сравнению с гидроксихлорохином (ЕС 50 34 ± 5 ​​мкМ).

    Против SARS-CoV-2 Яо и др. [18] выполнили исследование из двух частей, в котором оценивалась сравнительная активность хлорохина и гидроксихлорохина in vitro, и провели фармакокинетическое моделирование на основе фармакологии (PBPK) для оценки сравнительного воздействия и прогнозируемой активности этих веществ. 2 соединения в легких.Анализ in vitro клеток Vero показал, что эффективность гидроксихлорохина (ЕС 50 0,72 мкМ) была выше, чем эффективность хлорохина (ЕС 50 5,47 мкМ) в отношении SARS-CoV-2 [18].

    Чтобы определить оптимальную дозировку гидроксихлорохина, исследователи затем выполнили моделирование PBPK. В этом анализе исследователи использовали данные фармакокинетики популяции человека и данные о проникновении в легкие крысы для каждого соединения, чтобы оценить свободные минимальные концентрации в легких и соотношения EC 50 (R LTEC ) [18].Поскольку сообщалось, что 500 мг хлорохина перорально два раза в день демонстрируют эффективность против SARS-CoV-2, целевой показатель R LTEC для режимов гидроксихлорохина был установлен на ≥2,38 (день 1), 5,92 (день 3) и 18,9 ( день 5), которые были значениями R LTEC , предсказанными при «эффективном» приеме хлорохина 500 мг перорально два раза в день [16]. Были смоделированы различные режимы дозирования, но 2 из них особенно примечательны. Первой была пероральная ударная доза 1200 мг (разделенная на 800 мг, затем 400 мг) в день 1, а затем – 400 мг в день.Этот режим привел к значительно более высокому уровню R LTEC на 1-й день (33,3), 3-й день (55,1) и 5-й день (103), чем те значения, которые были продемонстрированы для хлорохина. Второй режим представлял собой нагрузочную дозу 800 мг (400 мг × 2) в день 1, а затем 200 мг дважды в день. Это также было связано с более высокими значениями R LTEC , чем хлорохин, на 1, 3 и 5 день (соответствующие 21,0, 38,9 и 85,4, соответственно) [18]. Авторы пришли к выводу, что эти данные подтверждают режим более низкой дозы, поскольку значения R LTEC были значительно выше, чем у «доказанной эффективности» режима приема 500 мг хлорохина перорально два раза в день.Клиницисты должны учитывать, что и хлорохин, и гидроксихлорохин имеют период полураспада ~ 40 дней [19], и поэтому короткая продолжительность, вероятно, обеспечит более длительные курсы терапии. Это было проиллюстрировано в моделировании PBPK, в котором прогнозировалось, что значения R LTEC с гидроксихлорохином все еще будут выше целевого порога эффективности на 10-й день, даже при 5-дневном курсе терапии.

    Хотя эти данные обнадеживают в отношении потенциальной роли гидроксихлорохина против SARS-CoV-2, мы предостерегаем не полагаться исключительно на эти данные для поддержки режимов дозирования для пациентов.Использование 500 мг хлорохина перорально два раза в день в качестве эталона эффективности является рациональным, учитывая первоначальные отчеты из Китая [16], но важно отметить, что это дозирование все еще требует валидации, и сообщенные улучшенные значения R LTEC являются во многом это связано с тем, что in vitro гидроксихлорохин в 7,6 раз сильнее хлорохина. Хотя эта повышенная эффективность вполне может оказаться верной по мере появления большего количества данных, этот отчет противоречит относительной эффективности, продемонстрированной схожим по структуре штаммом SARS-CoV-1 в 2006 году, в котором хлорохин был примерно в 5 раз сильнее, чем гидроксихлорохин.Кроме того, недавно опубликованное исследование продемонстрировало, что значение EC 50 для хлорохина составляет 1,13 мкМ [3], аналогично значению, сообщенному для гидроксихлорохина в анализе Yao et al [18].

    Поскольку в настоящее время отсутствуют данные об эффективности гидроксихлорохина при COVID-19, следует дополнительно рассмотреть оптимальную стратегию дозирования. Мы используем следующий пример, чтобы проиллюстрировать этот момент. Если рассматривать эти 2 соединения как одинаково эффективные (идентичные значения EC 50 ) и использовать данные PBPK от Yao et al [18], нагрузка 800 мг, ежедневный режим 400 мг гидроксихлорохина даст R LTEC значения 2.76, 5,11 и 11,2 в день 1, 3 и 5 соответственно. Эти значения R LTEC будут немного ниже, чем те, которые были достигнуты при приеме 500 мг хлорохина перорально два раза в день на 3-й день, и значительно ниже, чем на 5-й день, что указывает на потенциальную потребность в более высокой дозе для обеспечения аналогичной активности. Хотя режим 400 мг в день является наиболее распространенным режимом, который в настоящее время оценивается в клинических испытаниях, обоснование этой дозы в настоящее время неясно, и по крайней мере в одном клиническом испытании в Китае используется более высокая доза 800 мг перорально в день.

    К этому моменту Gautret et al [20] недавно опубликовали свой первоначальный опыт воздействия 200 мг гидроксихлорохина внутрь каждые 8 ​​часов на эрадикацию вируса у пациентов с COVID-19. Авторы сообщили о 36 пациентах (20 гидроксихлорохина и 16 из контрольной группы), которые были положительными на COVID-19 и могли брать пробы из носоглотки в течение первых 6 дней терапии (в группе лечения). Исследователи продемонстрировали, что гидроксихлорохин (14 из 20, 70%) превосходит стандарт лечения (2 из 16, 12.5%; P = 0,001) в искоренении SARS-CoV-2 из носоглотки. Интересно отметить, что 6 пациентам был прописан азитромицин «для предотвращения бактериальной суперинфекции», и исследователи обнаружили, что эрадикация вируса численно превосходила в этой подгруппе (6 из 6, 100%) по сравнению с теми, кто получал только гидроксихлорохин (8 из 14, 57%). Авторы пришли к выводу, что азитромицин «усиливает» вирусную нагрузку SARS-CoV-2, достигаемую гидроксихлорохином. Хотя эти данные интригуют, следует признать определенные ограничения этого набора данных.Во-первых, хотя эрадикация вируса является важной конечной точкой, авторы не сообщили о клинических исходах у этих пациентов. Во-вторых, изначально в когорту входили 26 пациентов с гидроксихлорохином, но 6 из них были исключены из анализа в связи с преждевременным прекращением терапии гидроксихлорохином, в том числе 3 пациента с ПЦР-положительным результатом были переведены в отделение интенсивной терапии (ОИТ), 1 пациент с отрицательным результатом ПЦР, который скончался, и 1 пациент с положительным результатом ПЦР прекратил прием гидроксихлорохина из-за тошноты. Наконец, группа монотерапии гидроксихлорохином включала пациентов со значительно более высокой вирусной нагрузкой, представленной более низкими значениями порога цикла (C T ), чем у тех, кто получал комбинированную терапию.Если пациентов, получающих монотерапию гидроксихлорохином со значениями C T <23, отделить от пациентов со значениями C T ≥ 23, наблюдается заметное несоответствие в показателях эрадикации вируса (1 из 5, 20% против 7 из 9, 78%). , причем последнее число приближается к 6 из 6, продемонстрированных при комбинированной терапии гидроксихлорохином и азитромицином, при которой у всех пациентов были значения C T ≥23. Учитывая этот результат, небольшое количество в этом исследовании, отсутствие представленных клинических результатов, потенциал аддитивной токсичности гидроксихлорохина и азитромицина и острую необходимость практиковать надлежащее управление антимикробными препаратами во время пандемии COVID-19, мы бы предостерегли клиницистов от использования эти данные для поддержки комбинированной терапии.

    Несмотря на все неизвестное, первоначальный опыт в Китае обнадеживает в отношении потенциальной роли хлорохина или, альтернативно, гидроксихлорохина для лечения COVID-19. Клиницистам рекомендуется внимательно следить за последующими рецензируемыми публикациями текущих испытаний хлорохина и гидроксихлорохина, поскольку другие высказывали опасения относительно явного несоответствия in vitro и / или in vivo, наблюдаемого при применении хлорохина при других вирусных инфекциях [21]. Кроме того, если используется гидроксихлорохин, следует тщательно рассмотреть вопрос о выборе дозы в соответствии с вышеупомянутыми данными, а также соображения относительно того, когда начинать лечение в течение болезни.

    Лопинавир / Ритонавир

    Лопинавир представляет собой ингибитор протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) -1, который вводят в комбинации с фиксированной дозой с ритонавиром (LPV / r), мощным ингибитором CYP3A4, который «повышает» концентрацию лопинавира. Лопинавир, по-видимому, блокирует основную протеазу SARS-CoV-1, подавляя репликацию вируса [22]. В 2003 году Чу и др. [23] оценили ряд противовирусных препаратов на предмет активности in vitro против SARS-CoV-1. Они сообщили о том, что лопинавир в дозе 4 мкг / мл и рибавирин в дозе 50 мкг / мл подавляли SARS-CoV-1 через 48 часов инкубации и что эти агенты были синергетическими при совместном использовании [23].de Wilde и др. [24] позже описали противовирусную активность лопинавира против SARS-CoV-1 и продемонстрировали EC 50 17,1 ± 1 в клетках Vero E6, что близко к верхнему диапазону концентраций LPV в плазме, ранее измеренных у пациентов с ВИЧ [25]. Sheahan et al [5] оценили in vitro эффективность LPV / r в сочетании с бета-интерфероном (INFb) против MERS-CoV и обнаружили, что добавление LPV / r не привело к значительному усилению противовирусной активности только INFb (EC 50 = 160 против 175 МЕ / мл соответственно).Они также описали EC 50 для LPV / r (8,5 мкМ) и одного LPV (11,6 мкМ), что указывает на активность, аналогичную описанной для SARS CoV-1. Несмотря на активность in vitro против БВРС-КоВ, терапевтические дозы LPV / r + INFb на моделях мышей не смогли снизить титр вируса и обострить заболевание легких [5]. Это примечательно, потому что это было то же исследование, в котором ремдесивир продемонстрировал как более сильную активность in vitro, так и эффективность in vivo. Однако данные in vivo на животных о БВРС-КоВ кажутся двусмысленными, учитывая, что модель приматов, отличных от человека, продемонстрировала улучшение клинических и патологических характеристик после лечения LPV / r [26].В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое исследование LPV / r и рекомбинантного интерферона-β1b по сравнению с плацебо для пациентов с MERS-CoV, что может помочь прояснить очевидное несоответствие между моделями in vitro и животными [27].

    Основываясь на результатах in vitro, Chu et al [23] использовали комбинированную терапию с LPV / r, рибавирином и кортикостероидами для всех впервые диагностированных пациентов с SARS-CoV-1 без острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), начиная с апреля 2003 года. Пациенты, получавшие комбинированную терапию LPV / r (N = 41), были сопоставлены с историческими пациентами, получавшими рибавирин плюс кортикостероиды (N = 111), и наблюдалось значительное снижение развития ARDS или смерти на 21 день (2.4% против 28,8%, P <0,001). Это было подтверждено расширенным сравнительным исследованием случай-контроль с участием 75 пациентов, получавших LPV / r из того же центра, которое продемонстрировало значительное сокращение использования пульсовых стероидов (27,3% против 55,4%), интубации (0% против 11%) и смертность (2,3% против 15,6%) среди пациентов, получавших комбинацию LPV / r по сравнению с отсутствием LPV / r, соответственно, в качестве начальной терапии [28]. Что еще более важно, преимущества LPV / r были продемонстрированы только у пациентов, которые получали начальное лечение LPV / r (определяемое как начало приема препарата во время диагностики SARS-CoV-1).При добавлении LPV / r в качестве терапии экстренной помощи или спасения не наблюдалось положительных результатов (смертность 12,9% против 14%).

    Эта очевидная разница в смертности от SARS-CoV-1 и продолжающееся исследование MERS-CoV привело к включению LPV / r в китайское руководство по SARS-CoV-2 в дозе 400 мг / 100 мг (2 капсулы / таблетки) перорально два раза в день в течение не более 10 дней, хотя, насколько нам известно, данных in vitro для LPV / r при SARS-CoV-2 не существует [29]. Для педиатрических пациентов с массой тела 15-40 кг рекомендуемая доза в США составляет 10 мг / кг суспензии перорально два раза в день.В настоящее время в Китае, Корее, Таиланде и Гонконге проводится 10 зарегистрированных клинических испытаний, в которых LPV / r оценивается как монотерапия или в комбинации с другими противовирусными препаратами (например, рибавирин, интерферон бета-1b) или традиционной китайской медициной для лечения COVID-19.

    Появляются реальные данные о лечении COVID-19 с помощью LPV / r. Young et al [30] сообщили об исходах первых 18 пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 в Сингапуре, 5 из которых получали монотерапию LPV / r. У трех пациентов потребность в кислороде снизилась после начала лечения; 2 ухудшились до дыхательной недостаточности.Два из 5 пациентов (40%) испытали избавление от выделения вируса при лечении, а 4 из 5 (80%) испытали побочные эффекты, которые помешали завершению запланированного 14-дневного курса лечения. В других опубликованных отчетах о случаях или сериях случаев из Кореи и Китая, включающих всего 6 пациентов, описывается снижение вирусной нагрузки и клиническое улучшение после начала приема LPV / r. Эти данные трудно интерпретировать в свете сопутствующей лекарственной терапии, различных моментов времени начала терапии, неоднородной тяжести заболевания среди пациентов и отсутствия препаратов сравнения [31–33].Наконец, в ранних сообщениях из Ухани описаны некоторые пациенты, получавшие LPV / r в дополнение к другим методам лечения (включая кортикостероиды), но клинические исходы и побочные эффекты либо не описаны, либо не разграничены по группе лечения [34–36].

    Совсем недавно Cao [37] и соавторы сообщили о результатах открытого рандомизированного исследования, в котором сравнивали LPV / r 400/100 мг два раза в день (n = 99) со стандартным лечением (n = 100) для лечения COVID- 19 пневмония. Первичная конечная точка была определена как время от рандомизации до улучшения на 2 балла по 7-значной порядковой шкале или выписки из больницы.Вторичные результаты включали 28-дневную смертность, время до выписки и вирусологический ответ на повторные мазки из ротоглотки в ходе исследования. Среднее время от появления симптомов до рандомизации составляло 13 (межквартильный размах [IQR], 11–16) дней, и это значение не различалось между группами. Не было существенной разницы во времени до клинического улучшения (16 [IQR, 13-17] дней против 16 [IQR, 15-17] дней), времени от рандомизации до выписки (12 [IQR, 10-16] дней против 14 [ IQR, 11-16] дней) или смертность (19.2% против 25,0%; абсолютная разница -5,8; 95% доверительный интервал [ДИ], от –17,3% до 5,7%) между пациентами, получающими LPV / r и стандартным лечением. Когда 3 пациента, которые умерли после рандомизации, но до приема LPV / r, были удалены, разницы в смертности не осталось (16,7% против 25,0%; абсолютная разница, -8,3 процентных пункта; 95% ДИ, от -19,6 до 3,0). Что еще более важно, не было различий между группами лечения в снижении вирусной нагрузки с течением времени между двумя группами.

    С имеющимися данными трудно оценить, играет ли LPV / r роль в лечении COVID-19 в виде монотерапии или в комбинации.Данные SARS-CoV-1 обнадеживают, но их следует сопоставить с более низкими показателями в мышиных моделях против MERS-CoV, меньшей активностью in vitro по сравнению с ремдезивиром и хлорохином в отношении SARS-CoV-1 и ограниченными данными, предполагающими нет преимущества перед стандартным лечением SARS-CoV-2. Что еще более важно, это требует комментария, что в недавнем рандомизированном контролируемом исследовании пневмонии COVID-19 среднее время от появления симптомов до начала терапии составляло 13 дней, а в опыте SARS-CoV-1 терапия оказалась эффективной, если ее начали раньше, но не как спасение и / или спасение.В случае его использования необходимо проверить лекарственные взаимодействия, а желудочно-кишечные токсины, включая диарею, тошноту и рвоту, а также гепатотоксичность, требуют тщательного наблюдения, особенно потому, что повышенный уровень аспартаттрансаминазы или АЛТ может исключить пациентов с COVID-19 из клинических испытаний. Таблетки LPV / r можно принимать независимо от еды, но не следует измельчать, поскольку это снижает системное воздействие; раствор следует применять пациентам, которые не могут принимать таблетки в неизмененном виде [38].

    Нитазоксанид

    Нитазоксанид продемонстрировал сильную активность in vitro против SARS CoV-2 с EC 50 через 48 часов из 2.12 мкМ в клетках Vero E6 [3]. Эта высокая активность согласуется со значениями EC 50 для нитазоксанида и его активного метаболита, тизоксанида, против MERS-CoV в клетках LLC-MK2, в которых были продемонстрированы значения EC 50 0,92 и 0,83 мкМ, соответственно [39] . Нитазоксанид обладает широким спектром противовирусной активности in vitro против гриппа, респираторно-синцитиального вируса, парагриппа, ротавируса и норовируса, помимо коронавирусов [39]. Считается, что такая широкая противовирусная активность обусловлена ​​тем фактом, что механизм действия основан на вмешательстве в регулируемые хозяином пути, участвующие в репликации вируса, а не на вирус-специфические пути [39].

    Благодаря противовирусной активности широкого спектра, нитазоксанид исследуется для лечения гриппа и других острых респираторных инфекций. Положительные результаты были продемонстрированы в исследовании фазы 2b / 3 по амбулаторному лечению гриппа, в котором доза нитазоксанида в 600 мг перорально два раза в день была связана с ~ 1-дневным улучшением времени до исчезновения симптомов по сравнению с плацебо ( P = 0,008) [40]. С тех пор были завершены три рандомизированных контролируемых исследования фазы 3 по неосложненному гриппу (ClinicalTrials.gov Идентификатор NCT01610245 [март 2018 г.], NCT02612922 [апрель 2018 г.] и NCT03336619 [сентябрь 2019 г.]), хотя результаты недоступны. Нитазоксанид не смог сократить продолжительность госпитализации или время до облегчения симптомов в рандомизированном контролируемом исследовании фазы 2 у пациентов с тяжелыми острыми респираторными заболеваниями, требующими госпитализации, преимущественно вызванными респираторными вирусами [41]. Хотя активность нитазоксанида in vitro против SARS-CoV-2 обнадеживает, очевидно, что необходимы дополнительные данные, чтобы определить его роль в лечении COVID-19.

    АДЮНКТИВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ

    Тоцилизумаб

    Тоцилизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое ингибирует как мембраносвязанные, так и растворимые рецепторы интерлейкина-6 (ИЛ-6). Интерлейкин-6, который секретируется моноцитами и макрофагами, является одним из основных факторов иммунологического ответа и симптомов у пациентов с синдромом высвобождения цитокинов (CRS). Хотя тоцилизумаб был впервые одобрен FDA в 2010 году для лечения ревматоидного артрита, в последние годы он получил широкое распространение для лечения пациентов с СВК после терапии химерными антигенными рецепторами Т-клеток (CAR T) в качестве кортикостероидсберегающего средства [42 ].Действительно, в 2017 году он получил одобрение FDA для тяжелых или опасных для жизни СВК, связанных с CAR T, благодаря его профилю эффективности и безопасности. Хотя критерии оценки степени тяжести СВК различаются в зависимости от онкологического центра, было предложено назначать тоцилизумаб пациентам с СВК с любым из следующего: потребность в кислороде <40%, гипотензия, реагирующая на жидкости или низкая доза одного вазоактивного агента, или степень 2. органная токсичность в соответствии с Общими критериями терминологии для нежелательных явлений [43]. Антагонизм интерлейкина-6 может сделать пациента более восприимчивым к бактериальной инфекции и был связан с нейтропенией и тромбоцитопенией у пациентов, получающих постоянную терапию тоцилизумабом по поводу гигантоклеточного артериита или ревматоидного артрита.В серии случаев из 53 взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным B-клеточным острым лимфобластным лейкозом, CRS 3 степени или выше был связан с повышенным риском последующей инфекции, но было неясно, способствовало ли этому риску тоцилизумаб или кортикостероиды [44]. Не было зарегистрировано нежелательных явлений у 60 пациентов, получавших тоцилизумаб, представленных в FDA для показаний к СВК, которое рекомендует максимум 4 дозы для лечения [45].

    Гипервоспалительные состояния и цитокиновый шторм, включая повышенный уровень IL-6, были зарегистрированы при тяжелой форме COVID-19 и были связаны с повышенной смертностью у пациентов в Китае [36].В препринте (не прошедшем экспертную оценку) серия случаев 21 пациента, получавшего тоцилизумаб в период с 5 по 14 февраля 2020 года в Китае, сообщила о заметном успехе, включая быстрое разрешение лихорадки и С-реактивного белка, снижение потребности в кислороде и разрешение помутнений легких при компьютерной томографии. визуализация [46]. Авторы заявляют, что все пациенты получали «обычное лечение в течение недели» перед тоцилизумабом, который был описан как «стандартное лечение в соответствии с национальными руководящими принципами лечения», включая лопинавир, метилпреднизолон и другую поддерживающую терапию.Перед введением тоцилизумаба у всех пациентов был проанализирован ИЛ-6 со средним значением 132,38 ± 278,54 пг / мл (в норме <7 пг / мл). Следует отметить, что в Соединенных Штатах мониторинг IL-6 является лабораторией отправки для большинства учреждений со сроком выполнения 3–7 дней. В китайской когорте не было описано побочных эффектов; однако долгосрочная оценка не проводилась.

    Иммунотерапия тоцилизумабом указана как вариант лечения тяжелых или критических случаев COVID-19 с повышенным содержанием IL-6 в 7-м издании Национальной комиссии здравоохранения Китайской Народной Республики Руководство по диагностике и лечению COVID-19 [29] .Рекомендуемая доза составляет 4–8 мг / кг или стандартная доза 400 мг внутривенно однократно с возможностью повторения дозы через 12 часов (не превышая общую дозу 800 мг). В Китае проводятся 2 испытания по оценке безопасности и эффективности тоцилизумаба для пациентов с пневмонией COVID-19, но ни одно из них не зарегистрировано в США.

    Мы ожидаем, что появится больше данных о применении тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, и клиницистам необходимо будет тщательно их оценить. Оптимальное время введения тоцилизумаба во время течения заболевания еще не определено, и нет известного порога ИЛ-6 для прогрессирования до тяжелого заболевания.Совершенно необходимо продолжать следить за долгосрочными результатами у этих пациентов, чтобы оценить риск по сравнению с пользой тоцилизумаба.

    Кортикостероиды

    Как и в случае с другими тяжелыми инфекциями дыхательных путей, существует значительный интерес и полемика вокруг роли кортикостероидов в лечении тяжелой пневмонии, вызванной коронавирусами. Потенциальная польза от этих агентов для подавления воспалительного каскада, наблюдаемого при тяжелом заболевании, должна быть тщательно взвешена с учетом опасений, связанных с вторичными инфекциями, побочными эффектами и другими осложнениями терапии кортикостероидами.Данные, оценивающие роль кортикостероидов в качестве дополнительной терапии тяжелой коронавирусной (SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2) пневмонии, трудно интерпретировать. Учитывая ретроспективный наблюдательный характер этих анализов, существует значительная путаница с указанием, что трудно контролировать или корректировать в дополнение к ограниченным размерам выборки. Пациенты, получающие кортикостероиды, имеют более высокую степень тяжести заболевания, с большей вероятностью нуждаются в инвазивных вмешательствах и с большей вероятностью будут получать интенсивную терапию.Кроме того, существует значительная неоднородность в отношении времени начала приема кортикостероидов, что может значительно повлиять на прогрессирование заболевания и вероятность ответа. Все эти особенности приводят к тому, что пациенты, получающие стероиды, подвергаются повышенному риску неблагоприятных исходов. Кроме того, существуют большие различия в используемых агентах и ​​дозировках, что может повлиять как на безопасность, так и на эффективность. Поэтому клиницисты, принимающие любые терапевтические решения на основе литературы по кортикостероидам, должны учитывать эти соображения.

    Клинические данные по применению кортикостероидов при инфекциях SARS-CoV-1 неоднозначны. Множественные анализы не показывают влияния на исходы [47], один отчет демонстрирует снижение смертности у пациентов в критическом состоянии [48], а другие документально подтверждают худшие исходы для пациентов, получающих стероиды, включая увеличение времени до выведения вируса [49] или увеличение комбинированного лечения. конечная точка поступления в ОИТ или смерть [50]. При БВРС-КоВ прием кортикостероидов был связан с отсроченным временем до исчезновения вируса в большой когорте (n = 309) инфицированных пациентов [51].Однако тот же набор данных показал незначительное снижение 90-дневной смертности у пациентов, получавших кортикостероиды (скорректированное отношение шансов = 0,75; 95% ДИ, 0,52–1,07) после учета различий между группами в регрессионной модели, учитывающей изменяющиеся во времени выдержки. Наконец, недавние данные о SARS-CoV-2 свидетельствуют о снижении смертности у пациентов с ОРДС при приеме кортикостероидов (23 из 50 [46%] против 21 из 34 [62%] без; отношение рисков 0,38; 95% ДИ , 0,20–0,72) [52].

    Как показано, данные по кортикостероидам противоречивы, запутаны и неубедительны.Хотя могут существовать целевые пациенты, у которых кортикостероиды улучшат исходы (например, пациенты с цитокин-зависимым поражением легких, у которых может развиться быстро прогрессирующая пневмония), эта популяция остается неопределенной [53]. Клиницистам необходимо тщательно взвесить риски и преимущества кортикостероидов на индивидуальном уровне пациента. Эта потребность в оценке соотношения риска и пользы для отдельных пациентов и тщательном рассмотрении дозы проиллюстрирована в Руководстве по диагностике и лечению COVID-19 Национальной комиссии здравоохранения Китайской Народной Республики, где авторы заявляют: «На основе респираторного дистресса и грудной клетки. при визуализации можно рассмотреть глюкокортикоид, эквивалентный метилпреднизолону 1–2 мг / кг / день в течение 3–5 дней или менее.Обратите внимание, что глюкокортикоид в больших дозах подавляет иммунную систему и может замедлить выведение SARS-CoV-2 ». [29] Недавнее консенсусное заявление Китайского торакального общества рекомендует более низкую дозу метилпреднизолона ≤0,5–1 мг / кг в день в течение ≤7 дней для отдельных пациентов после тщательного рассмотрения рисков и преимуществ [53]. Срочно необходимы данные рандомизированных контролируемых исследований, чтобы четко определить роль кортикостероидов в COVID-19.

    ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ, ПРИ КОТОРЫХ РИСК ПРЕИМУЩЕСТВА ВЫГОДЫ

    Рибавирин с интерфероном или без него

    Рибавирин, аналог гуанозина, который останавливает синтез РНК, был впервые одобрен в 1980-х годах и использовался в клинических условиях для лечения респираторно-синцитиального вируса, вирусной геморрагической лихорадки и в комбинации с интерфероном при гепатите С.Как упоминалось ранее (см. Раздел LPV / r), он был оценен в отношении SARS-CoV-1 в 2003 году и использовался клинически в комбинации с кортикостероидами и / или интерфероном при отсутствии других вариантов лечения; однако результаты были либо плохими, либо неопределенными [54, 55]. Дозы, необходимые для противовирусной активности против SARS, варьируются от 1,2 до 2,4 грамма перорально каждые 8 ​​часов, что связано с чрезмерной токсичностью для пациентов [56]. Ван и др. [3] оценили активность рибавирина in vitro против SARS-CoV-2 и обнаружили EC 50 из 109.5 мкМ, что более чем в 100 раз менее эффективно, чем ремдесивир. Риск гематологической токсичности при высоких дозах, вероятно, превышает потенциальную клиническую пользу, и поэтому рибавирин не считался жизнеспособным кандидатом для дальнейшего исследования в плане исследований и разработок ВОЗ для SARS-CoV-2, учитывая его недостаточную эффективность in vitro, профиль токсичности, и плохие результаты.

    Интерфероны (α, β) могут стимулировать врожденные противовирусные реакции и, как ожидается, обладают активностью in vitro против SARS-CoV-2, учитывая ранее описанную активность, продемонстрированную против MERS-CoV (EC 50 175 МЕ / мл).Однако токсичность значительна, включая тяжелую цитопению, гепатотоксичность (включая летальный исход), нервно-психические расстройства и риск развития фатальной или опасной для жизни ишемии или инфекции, особенно в сочетании с рибавирином. При ретроспективном анализе пациентов, инфицированных БВРС-КоВ, которым была начата комбинированная терапия в течение 1-3 дней после поступления в ОИТ, эта комбинация не была связана с улучшением смертности или улучшением вирусного клиренса [57]. Несмотря на ограниченность данных, китайские руководящие принципы рекомендуют рибавирин 500 мг внутривенно 2–3 раза в день в сочетании с LPV / r или ингаляционным интерфероном-α (5 миллионов единиц, распыляемых дважды в день) в качестве одного из «стандартных вариантов лечения» COVID- 19.Различные комбинации рибавирина, интерферона и других противовирусных агентов в настоящее время изучаются в нескольких клинических испытаниях.

    Основываясь на низкой активности in vitro, отсутствии данных о животных или людях, подтверждающих его использование, и значительном профиле токсичности, мы рекомендуем в настоящее время избегать использования рибавирина у пациентов с COVID-19. Хотя интерфероны могут быть полезны в качестве дополнительной терапии, они представляют значительный риск для тяжелобольных пациентов, и в отсутствие подтверждающих данных они также не могут быть рекомендованы в настоящее время.

    Осельтамивир и балоксавир

    Учитывая их противовирусную активность против гриппа, значительное внимание было уделено осельтамивиру и, в меньшей степени, балоксавиру, как потенциальным вариантам лечения COVID-19. Это усугубляется первоначальным отчетом Хуанга и др. [1] из Ухани, где пациенты с COVID-19 получали осельтамивир в дополнение к противомикробным препаратам широкого спектра действия. Важно отметить, что использование осельтамивира не было направленной терапией SARS-CoV-2, а было вызвано отсутствием знаний о возбудителе болезни во время лечения и желанием эмпирически лечить грипп.В этой публикации авторы не предлагают использовать осельтамивир для лечения COVID-19, и отсутствуют данные, свидетельствующие об активности осельтамивира in vitro против SARS-CoV-2. Фактически, единственные данные, оценивающие активность осельтамивира в отношении коронавирусов, показали, что он неэффективен при ингибировании SARS-CoV-1 даже при концентрации 10 000 мкМ / л [56]. Коронавирусы не используют нейраминидазу, поэтому осельтамивир не ингибирует фермент. Это справедливо для занамивира, перамивира или любых других ингибиторов нейраминидазы.Точно так же ни определенный механизм, ни данные in vitro не предполагали, что балоксавир будет демонстрировать активность против SARS-CoV-2 или других коронавирусов. Таким образом, учитывая острую потребность в этих агентах для лечения гриппа и озабоченность по поводу нехватки лекарств с осельтамивиром, после исключения гриппа этих агентов следует избегать у пациентов с COVID-19.

    ИССЛЕДУЮЩИЕ АГЕНТЫ НА ТЯЖЕЛЫЙ ОСТРЫЙ ДЫХАТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ КОРОНАВИРУС 2

    В таблице 2 перечислены агенты, которые исследуются и / или теоретически рассматриваются для лечения пациентов, инфицированных SARS-CoV-2.В настоящее время нельзя давать никаких рекомендаций ни по одному из этих агентов. Как правило, их следует избегать без дополнительных подтверждающих доказательств.

    Таблица 2.

    агентов, находящихся под следствием на предмет SARS-COV-2

    Агент . Комментарии .
    Anakinra Антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1) предположил, что он подавляет цитокиновый шторм. В настоящее время нет данных для использования в качестве дополнительной терапии COVID-19.В Китае или США не проводятся клинические испытания этого агента.
    Арбидол (Умифеновир) Противовирусное средство, используемое в России и Китае для лечения гриппа, изучается в китайских клинических испытаниях (200 мг внутрь 3 раза в день не более 10 дней) на COVID-19, заявляя о высокой активности in vitro. В настоящее время нет клинических данных; недоступно в США.
    Барицитиниб Ингибитор фермента семейства киназ Янус (JAK), предложенный в качестве средства лечения COVID-19 с помощью искусственного интеллекта [58].Клинических данных нет.
    Бевацизумаб Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое предотвращает ассоциацию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) с эндотелиальными рецепторами Flt-1 и KDR, одобренное для лечения множественного рака в США. Находится на критическом, национальном дефиците. Поскольку он проходит клиническое испытание в Китае на COVID-19 (NCT04275414), в настоящее время нет данных, подтверждающих его использование.
    Брилацидин Пептид-миметик защиты хозяина в клинической разработке Innovation Pharmaceuticals.Компания недавно объявила, что начнет тестирование этой молекулы против SARS-CoV-2, начиная с 16 марта 2020 г. CoV-1, ближневосточный респираторный синдром, лихорадка Эбола и грипп h2N1 с зарегистрированными успехами [59]. Безопасность и эффективность переливания выздоравливающей плазмы пациентам, инфицированным SARS-CoV-2, не установлены, и в настоящее время в США не существует протоколов.Сообщается, что протоколы разрабатываются в больнице Университета Джонса Хопкинса.
    Дарунавир / кобицистат Ингибитор протеазы ВИЧ-1 в настоящее время оценивается в клинических испытаниях (NCT04252274), но в настоящее время нет данных in vitro или на людях, подтверждающих его использование.
    Дисульфирам Производное тиурама, блокирующее окисление спирта. Продемонстрированная способность конкурентно ингибировать папаин-подобные протеазы SARS; однако клинических данных нет [60].Для COVID-19 нет in vitro или клинических данных.
    Экулизумаб Гуманизированное моноклональное антитело IgG, которое связывается с белком комплемента C5 и предотвращает образование комплекса атаки на мембрану (MAC). Поскольку COVID-19 оценивается в клиническом исследовании (NCT04288713) для подавления иммунного ответа, в настоящее время нет данных, подтверждающих его использование.
    Фавипиравир Ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы с широким спектром противовирусной активности; тем не менее, продемонстрировал высокий ЕС 50 (пониженная активность) против SARS-CoV-2, но оказался эффективным в защите мышей от вируса Эбола, несмотря на столь же высокие значения ЕС 50 [3].В настоящее время проходит клиническое исследование NCT04273763 для пациентов с COVID-19. Этот агент не одобрен FDA и не доступен в США.
    Галидесивир (BCX4430) Ингибитор нуклеозидной РНК-полимеразы с широким спектром противовирусной активности, в настоящее время находится в разработке Biocryst Pharma и ранее оценивался на предмет лечения лихорадки Эбола и других вирусных инфекций геморрагической лихорадки.
    Griffithsin Лектин, полученный из водорослей, и мощный агент-ингибитор проникновения ВИЧ, который продемонстрировал in vitro активность против SARS-CoV-1 [61].
    IVIG IVIG по-прежнему испытывает острую нехватку в США. Польза для пациентов с COVID-19 неясна.
    Нелфинавир Нелфинавир, ингибитор протеазы ВИЧ-1, может быть активен против SARS-CoV-2 на основании препринта, в котором использовалось моделирование гомологии [62]. Клинических данных нет.
    Никлозамид Антигельминтный препарат с эффективностью in vitro против SARS-CoV-1; однако низкая абсорбция и биодоступность при пероральном приеме, приводящая к широкому диапазону концентраций в сыворотке у здоровых добровольцев после однократной дозы, могут ограничивать применимость в качестве противовирусного лечения [63].
    REGN3048 Человеческое моноклональное антитело, обнаруженное Regeneron, которое, как сообщается, связывается с белком S БВРС-КоВ. В настоящее время проходит фаза 1 исследования на здоровых добровольцах (NCT03301090). Сообщается, что компания объявила набор для участия в испытаниях фазы 2 и 3 по SARS-CoV-2; однако они не зарегистрированы на ClinicalTrials.gov.
    Сарилумаб Антагонист рецептора IL-6 Одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита. Недавно объявлено, что в медицинских центрах Нью-Йорка начнется исследование пациентов с тяжелым заболеванием COVID-19.
    Софосбувир Противовирусное средство, используемое для лечения гепатита С, активность in vitro против SARS-CoV-1, клинических данных нет [64].
    TZLS-501 Новый полностью человеческий анти-IL6R от Tiziana Life Sciences. Компания недавно объявила, что они продвигаются вперед в клинических разработках для использования пациентами с COVID-19 и чрезмерной выработкой IL-6.
    Витамин C В Китае продолжается клиническое испытание 12 граммов витамина C внутривенно BID для лечения COVID-19 (NCT04264533).В настоящее время использовать это средство не рекомендуется.
    XueBiJing Состав для настоя экстракта китайских трав, вводимый по 100 мл внутривенно два раза в день, предложенный Национальной комиссией здравоохранения Китайской Народной Республики в качестве «возможного лечения» для тяжелых и критических случаев: COVID-19 Руководство по диагностике и лечению, 7-е издание. Это ранее продемонстрировало улучшение смертности у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией в Китае [65].
    Агент . Комментарии .
    Anakinra Антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1) предположил, что он подавляет цитокиновый шторм. В настоящее время нет данных для использования в качестве дополнительной терапии COVID-19. В Китае или США не проводятся клинические испытания этого агента.
    Арбидол (Умифеновир) Противовирусное средство, используемое в России и Китае для лечения гриппа, изучается в китайских клинических испытаниях (200 мг внутрь 3 раза в день не более 10 дней) на COVID-19, заявляя о высокой активности in vitro.В настоящее время нет клинических данных; недоступно в США.
    Барицитиниб Ингибитор фермента семейства киназ Янус (JAK), предложенный в качестве средства лечения COVID-19 с помощью искусственного интеллекта [58]. Клинических данных нет.
    Бевацизумаб Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое предотвращает ассоциацию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) с эндотелиальными рецепторами Flt-1 и KDR, одобренное для лечения множественного рака в США.Находится на критическом, национальном дефиците. Поскольку он проходит клиническое испытание в Китае на COVID-19 (NCT04275414), в настоящее время нет данных, подтверждающих его использование.
    Брилацидин Пептид-миметик защиты хозяина в клинической разработке Innovation Pharmaceuticals. Компания недавно объявила, что начнет тестирование этой молекулы против SARS-CoV-2, начиная с 16 марта 2020 г. CoV-1, ближневосточный респираторный синдром, лихорадка Эбола и грипп h2N1 с зарегистрированными успехами [59].Безопасность и эффективность переливания выздоравливающей плазмы пациентам, инфицированным SARS-CoV-2, не установлены, и в настоящее время в США не существует протоколов. Сообщается, что протоколы разрабатываются в больнице Университета Джонса Хопкинса.
    Дарунавир / кобицистат Ингибитор протеазы ВИЧ-1 в настоящее время оценивается в клинических испытаниях (NCT04252274), но в настоящее время нет данных in vitro или на людях, подтверждающих его использование.
    Дисульфирам Производное тиурама, блокирующее окисление спирта.Продемонстрированная способность конкурентно ингибировать папаин-подобные протеазы SARS; однако клинических данных нет [60]. Для COVID-19 нет in vitro или клинических данных.
    Экулизумаб Гуманизированное моноклональное антитело IgG, которое связывается с белком комплемента C5 и предотвращает образование комплекса атаки на мембрану (MAC). Поскольку COVID-19 оценивается в клиническом исследовании (NCT04288713) для подавления иммунного ответа, в настоящее время нет данных, подтверждающих его использование.
    Фавипиравир Ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы с широким спектром противовирусной активности; тем не менее, продемонстрировал высокий ЕС 50 (пониженная активность) против SARS-CoV-2, но оказался эффективным в защите мышей от вируса Эбола, несмотря на столь же высокие значения ЕС 50 [3].В настоящее время проходит клиническое исследование NCT04273763 для пациентов с COVID-19. Этот агент не одобрен FDA и не доступен в США.
    Галидесивир (BCX4430) Ингибитор нуклеозидной РНК-полимеразы с широким спектром противовирусной активности, в настоящее время находится в разработке Biocryst Pharma и ранее оценивался на предмет лечения лихорадки Эбола и других вирусных инфекций геморрагической лихорадки.
    Griffithsin Лектин, полученный из водорослей, и мощный агент-ингибитор проникновения ВИЧ, который продемонстрировал in vitro активность против SARS-CoV-1 [61].
    IVIG IVIG по-прежнему испытывает острую нехватку в США. Польза для пациентов с COVID-19 неясна.
    Нелфинавир Нелфинавир, ингибитор протеазы ВИЧ-1, может быть активен против SARS-CoV-2 на основании препринта, в котором использовалось моделирование гомологии [62]. Клинических данных нет.
    Никлозамид Антигельминтный препарат с эффективностью in vitro против SARS-CoV-1; однако низкая абсорбция и биодоступность при пероральном приеме, приводящая к широкому диапазону концентраций в сыворотке у здоровых добровольцев после однократной дозы, могут ограничивать применимость в качестве противовирусного лечения [63].
    REGN3048 Человеческое моноклональное антитело, обнаруженное Regeneron, которое, как сообщается, связывается с белком S БВРС-КоВ. В настоящее время проходит фаза 1 исследования на здоровых добровольцах (NCT03301090). Сообщается, что компания объявила набор для участия в испытаниях фазы 2 и 3 по SARS-CoV-2; однако они не зарегистрированы на ClinicalTrials.gov.
    Сарилумаб Антагонист рецептора IL-6 Одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита. Недавно объявлено, что в медицинских центрах Нью-Йорка начнется исследование пациентов с тяжелым заболеванием COVID-19.
    Софосбувир Противовирусное средство, используемое для лечения гепатита С, активность in vitro против SARS-CoV-1, клинических данных нет [64].
    TZLS-501 Новый полностью человеческий анти-IL6R от Tiziana Life Sciences. Компания недавно объявила, что они продвигаются вперед в клинических разработках для использования пациентами с COVID-19 и чрезмерной выработкой IL-6.
    Витамин C В Китае продолжается клиническое испытание 12 граммов витамина C внутривенно BID для лечения COVID-19 (NCT04264533).В настоящее время использовать это средство не рекомендуется.
    XueBiJing Состав для настоя экстракта китайских трав, вводимый по 100 мл внутривенно два раза в день, предложенный Национальной комиссией здравоохранения Китайской Народной Республики в качестве «возможного лечения» для тяжелых и критических случаев: COVID-19 Руководство по диагностике и лечению, 7-е издание. Это ранее продемонстрировало улучшение смертности у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией в Китае [65].
    Таблица 2.

    агентов, находящихся под следствием для SARS-COV-2

    Агент . Комментарии .
    Anakinra Антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1) предположил, что он подавляет цитокиновый шторм. В настоящее время нет данных для использования в качестве дополнительной терапии COVID-19. В Китае или США не проводятся клинические испытания этого агента.
    Арбидол (Умифеновир) Противовирусное средство, используемое в России и Китае для лечения гриппа, изучается в китайских клинических испытаниях (200 мг внутрь 3 раза в день не более 10 дней) на COVID-19, заявляя о высокой активности in vitro.В настоящее время нет клинических данных; недоступно в США.
    Барицитиниб Ингибитор фермента семейства киназ Янус (JAK), предложенный в качестве средства лечения COVID-19 с помощью искусственного интеллекта [58]. Клинических данных нет.
    Бевацизумаб Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое предотвращает ассоциацию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) с эндотелиальными рецепторами Flt-1 и KDR, одобренное для лечения множественного рака в США.Находится на критическом, национальном дефиците. Поскольку он проходит клиническое испытание в Китае на COVID-19 (NCT04275414), в настоящее время нет данных, подтверждающих его использование.
    Брилацидин Пептид-миметик защиты хозяина в клинической разработке Innovation Pharmaceuticals. Компания недавно объявила, что начнет тестирование этой молекулы против SARS-CoV-2, начиная с 16 марта 2020 г. CoV-1, ближневосточный респираторный синдром, лихорадка Эбола и грипп h2N1 с зарегистрированными успехами [59].Безопасность и эффективность переливания выздоравливающей плазмы пациентам, инфицированным SARS-CoV-2, не установлены, и в настоящее время в США не существует протоколов. Сообщается, что протоколы разрабатываются в больнице Университета Джонса Хопкинса.
    Дарунавир / кобицистат Ингибитор протеазы ВИЧ-1 в настоящее время оценивается в клинических испытаниях (NCT04252274), но в настоящее время нет данных in vitro или на людях, подтверждающих его использование.
    Дисульфирам Производное тиурама, блокирующее окисление спирта.Продемонстрированная способность конкурентно ингибировать папаин-подобные протеазы SARS; однако клинических данных нет [60]. Для COVID-19 нет in vitro или клинических данных.
    Экулизумаб Гуманизированное моноклональное антитело IgG, которое связывается с белком комплемента C5 и предотвращает образование комплекса атаки на мембрану (MAC). Поскольку COVID-19 оценивается в клиническом исследовании (NCT04288713) для подавления иммунного ответа, в настоящее время нет данных, подтверждающих его использование.
    Фавипиравир Ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы с широким спектром противовирусной активности; тем не менее, продемонстрировал высокий ЕС 50 (пониженная активность) против SARS-CoV-2, но оказался эффективным в защите мышей от вируса Эбола, несмотря на столь же высокие значения ЕС 50 [3].В настоящее время проходит клиническое исследование NCT04273763 для пациентов с COVID-19. Этот агент не одобрен FDA и не доступен в США.
    Галидесивир (BCX4430) Ингибитор нуклеозидной РНК-полимеразы с широким спектром противовирусной активности, в настоящее время находится в разработке Biocryst Pharma и ранее оценивался на предмет лечения лихорадки Эбола и других вирусных инфекций геморрагической лихорадки.
    Griffithsin Лектин, полученный из водорослей, и мощный агент-ингибитор проникновения ВИЧ, который продемонстрировал in vitro активность против SARS-CoV-1 [61].
    IVIG IVIG по-прежнему испытывает острую нехватку в США. Польза для пациентов с COVID-19 неясна.
    Нелфинавир Нелфинавир, ингибитор протеазы ВИЧ-1, может быть активен против SARS-CoV-2 на основании препринта, в котором использовалось моделирование гомологии [62]. Клинических данных нет.
    Никлозамид Антигельминтный препарат с эффективностью in vitro против SARS-CoV-1; однако низкая абсорбция и биодоступность при пероральном приеме, приводящая к широкому диапазону концентраций в сыворотке у здоровых добровольцев после однократной дозы, могут ограничивать применимость в качестве противовирусного лечения [63].
    REGN3048 Человеческое моноклональное антитело, обнаруженное Regeneron, которое, как сообщается, связывается с белком S БВРС-КоВ. В настоящее время проходит фаза 1 исследования на здоровых добровольцах (NCT03301090). Сообщается, что компания объявила набор для участия в испытаниях фазы 2 и 3 по SARS-CoV-2; однако они не зарегистрированы на ClinicalTrials.gov.
    Сарилумаб Антагонист рецептора IL-6 Одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита. Недавно объявлено, что в медицинских центрах Нью-Йорка начнется исследование пациентов с тяжелым заболеванием COVID-19.
    Софосбувир Противовирусное средство, используемое для лечения гепатита С, активность in vitro против SARS-CoV-1, клинических данных нет [64].
    TZLS-501 Новый полностью человеческий анти-IL6R от Tiziana Life Sciences. Компания недавно объявила, что они продвигаются вперед в клинических разработках для использования пациентами с COVID-19 и чрезмерной выработкой IL-6.
    Витамин C В Китае продолжается клиническое испытание 12 граммов витамина C внутривенно BID для лечения COVID-19 (NCT04264533).В настоящее время использовать это средство не рекомендуется.
    XueBiJing Состав для настоя экстракта китайских трав, вводимый по 100 мл внутривенно два раза в день, предложенный Национальной комиссией здравоохранения Китайской Народной Республики в качестве «возможного лечения» для тяжелых и критических случаев: COVID-19 Руководство по диагностике и лечению, 7-е издание. Это ранее продемонстрировало улучшение смертности у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией в Китае [65].
    Агент . Комментарии .
    Anakinra Антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1) предположил, что он подавляет цитокиновый шторм. В настоящее время нет данных для использования в качестве дополнительной терапии COVID-19. В Китае или США не проводятся клинические испытания этого агента.
    Арбидол (Умифеновир) Противовирусное средство, используемое в России и Китае для лечения гриппа, изучается в китайских клинических испытаниях (200 мг внутрь 3 раза в день не более 10 дней) на COVID-19, заявляя о высокой активности in vitro.В настоящее время нет клинических данных; недоступно в США.
    Барицитиниб Ингибитор фермента семейства киназ Янус (JAK), предложенный в качестве средства лечения COVID-19 с помощью искусственного интеллекта [58]. Клинических данных нет.
    Бевацизумаб Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое предотвращает ассоциацию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) с эндотелиальными рецепторами Flt-1 и KDR, одобренное для лечения множественного рака в США.Находится на критическом, национальном дефиците. Поскольку он проходит клиническое испытание в Китае на COVID-19 (NCT04275414), в настоящее время нет данных, подтверждающих его использование.
    Брилацидин Пептид-миметик защиты хозяина в клинической разработке Innovation Pharmaceuticals. Компания недавно объявила, что начнет тестирование этой молекулы против SARS-CoV-2, начиная с 16 марта 2020 г. CoV-1, ближневосточный респираторный синдром, лихорадка Эбола и грипп h2N1 с зарегистрированными успехами [59].Безопасность и эффективность переливания выздоравливающей плазмы пациентам, инфицированным SARS-CoV-2, не установлены, и в настоящее время в США не существует протоколов. Сообщается, что протоколы разрабатываются в больнице Университета Джонса Хопкинса.
    Дарунавир / кобицистат Ингибитор протеазы ВИЧ-1 в настоящее время оценивается в клинических испытаниях (NCT04252274), но в настоящее время нет данных in vitro или на людях, подтверждающих его использование.
    Дисульфирам Производное тиурама, блокирующее окисление спирта.Продемонстрированная способность конкурентно ингибировать папаин-подобные протеазы SARS; однако клинических данных нет [60]. Для COVID-19 нет in vitro или клинических данных.
    Экулизумаб Гуманизированное моноклональное антитело IgG, которое связывается с белком комплемента C5 и предотвращает образование комплекса атаки на мембрану (MAC). Поскольку COVID-19 оценивается в клиническом исследовании (NCT04288713) для подавления иммунного ответа, в настоящее время нет данных, подтверждающих его использование.
    Фавипиравир Ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы с широким спектром противовирусной активности; тем не менее, продемонстрировал высокий ЕС 50 (пониженная активность) против SARS-CoV-2, но оказался эффективным в защите мышей от вируса Эбола, несмотря на столь же высокие значения ЕС 50 [3].В настоящее время проходит клиническое исследование NCT04273763 для пациентов с COVID-19. Этот агент не одобрен FDA и не доступен в США.
    Галидесивир (BCX4430) Ингибитор нуклеозидной РНК-полимеразы с широким спектром противовирусной активности, в настоящее время находится в разработке Biocryst Pharma и ранее оценивался на предмет лечения лихорадки Эбола и других вирусных инфекций геморрагической лихорадки.
    Griffithsin Лектин, полученный из водорослей, и мощный агент-ингибитор проникновения ВИЧ, который продемонстрировал in vitro активность против SARS-CoV-1 [61].
    IVIG IVIG по-прежнему испытывает острую нехватку в США. Польза для пациентов с COVID-19 неясна.
    Нелфинавир Нелфинавир, ингибитор протеазы ВИЧ-1, может быть активен против SARS-CoV-2 на основании препринта, в котором использовалось моделирование гомологии [62]. Клинических данных нет.
    Никлозамид Антигельминтный препарат с эффективностью in vitro против SARS-CoV-1; однако низкая абсорбция и биодоступность при пероральном приеме, приводящая к широкому диапазону концентраций в сыворотке у здоровых добровольцев после однократной дозы, могут ограничивать применимость в качестве противовирусного лечения [63].
    REGN3048 Человеческое моноклональное антитело, обнаруженное Regeneron, которое, как сообщается, связывается с белком S БВРС-КоВ. В настоящее время проходит фаза 1 исследования на здоровых добровольцах (NCT03301090). Сообщается, что компания объявила набор для участия в испытаниях фазы 2 и 3 по SARS-CoV-2; однако они не зарегистрированы на ClinicalTrials.gov.
    Сарилумаб Антагонист рецептора IL-6 Одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита. Недавно объявлено, что в медицинских центрах Нью-Йорка начнется исследование пациентов с тяжелым заболеванием COVID-19.
    Софосбувир Противовирусное средство, используемое для лечения гепатита С, активность in vitro против SARS-CoV-1, клинических данных нет [64].
    TZLS-501 Новый полностью человеческий анти-IL6R от Tiziana Life Sciences. Компания недавно объявила, что они продвигаются вперед в клинических разработках для использования пациентами с COVID-19 и чрезмерной выработкой IL-6.
    Витамин C В Китае продолжается клиническое испытание 12 граммов витамина C внутривенно BID для лечения COVID-19 (NCT04264533).В настоящее время использовать это средство не рекомендуется.
    XueBiJing Состав для настоя экстракта китайских трав, вводимый по 100 мл внутривенно два раза в день, предложенный Национальной комиссией здравоохранения Китайской Народной Республики в качестве «возможного лечения» для тяжелых и критических случаев: COVID-19 Руководство по диагностике и лечению, 7-е издание. Это ранее продемонстрировало улучшение смертности у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией в Китае [65].

    ВЫВОДЫ

    Надлежащие стратегии ведения пациентов с COVID-19 представляют собой быстро развивающуюся терапевтическую проблему, и оптимальные агенты (если таковые имеются) для лечения инфекции или предотвращения прогрессирования до критического состояния остаются не определенными. Хотя некоторые агенты, перечисленные в этом обзоре, обнадеживают, а потенциальная польза от терапии, вероятно, перевешивает относительно небольшой риск побочных эффектов от краткосрочной терапии, доказательства остаются неубедительными и меняются почти ежедневно.

    Необходимо определить группы пациентов, которым необходима терапия, и время ее начала. Учитывая, что прогрессирование заболевания может происходить быстро у стабильных пациентов и что вирусная нагрузка наиболее высока на ранней стадии развития инфекции, авторы этого обзора полагают, что быстрое начало терапии в группах высокого риска (госпитализированные пациенты или амбулаторные пациенты с высоким риском осложнений) является рациональным и в идеале должно рассматриваться в контексте хорошо контролируемого исследования с достаточной мощностью.Однако более важно то, что эта стратегия сопряжена с риском, и ее необходимо сравнивать с потенциальными побочными эффектами (которые остаются плохо определенными) и надвигающейся нехваткой лекарств по мере увеличения использования этих агентов. Чтобы помочь решить эти проблемы, следует внимательно рассмотреть продолжительность терапии с учетом многих клинических испытаний и институциональных протоколов, рекомендующих 5–7 дней для неосложненного заболевания. Продолжительность терапии должна быть индивидуальной в зависимости от пациента и прогрессирования заболевания.

    Клиницисты должны постоянно контролировать и адаптироваться по мере появления новой литературы. Следует проявлять осторожность, поскольку большая часть доступных клинических данных не контролируется, не рецензируется или даже не опубликована. Учитывая эти ограничения, крайне важно, чтобы учреждения и клиницисты сообщали медицинскому сообществу о своем опыте ведения и лечения COVID-19, чтобы мы могли дальше изменять и оптимизировать рекомендации и способы лечения.

    Благодарности

    Мы благодарим Джована Борджана, Джули Энн Джусто, Лизу Ваези, Райана Шилдса и Джейсона Галлахера за тщательное рассмотрение этой рукописи.

    Возможный конфликт интересов. Все авторы: о конфликтах интересов не сообщалось. Все авторы подали форму ICMJE для раскрытия информации о потенциальных конфликтах интересов.

    Список литературы

    1.

    Huang

    C

    ,

    Wang

    Y

    ,

    Li

    X

    и др.

    Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай

    .

    Ланцет

    2020

    ;

    395

    :

    497

    506

    .2.

    Стивенс

    MP

    ,

    Patel

    PK

    ,

    Nori

    P

    .

    Вовлечение программ контроля над противомикробными препаратами в усилия по реагированию на COVID-19: все готово

    .

    Инфекционный контроль Hosp Epidemiol

    2020

    :

    1

    2

    . DOI: 10.1017 / ice.2020.69.3.

    Wang

    M

    ,

    Cao

    R

    ,

    Zhang

    L

    и др.

    Ремдесивир и хлорохин эффективно подавляют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro

    .

    Cell Res

    2020

    ;

    30

    :

    269

    71

    .4.

    Gordon

    CJ

    ,

    Tchesnokov

    EP

    ,

    Feng

    JY

    и др.

    Противовирусное соединение ремдесивир эффективно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу коронавируса ближневосточного респираторного синдрома

    .

    J Biol Chem

    2020

    : jbc.AC120.013056. DOI: 10.1074 / jbc.AC120.013056.5.

    Sheahan

    TP

    ,

    Sims

    AC

    ,

    Leist

    SR

    и др.

    Сравнительная терапевтическая эффективность ремдесивира и комбинации лопинавира, ритонавира и бета-интерферона против БВРС-КоВ

    .

    Нац Коммуна

    2020

    ;

    11

    :

    222

    .6.

    Sheahan

    TP

    ,

    Sims

    AC

    ,

    Graham

    RL

    и др.

    Противовирусный препарат широкого спектра действия GS-5734 подавляет как эпидемические, так и зоонозные коронавирусы

    .

    Sci Transl Med

    2017

    ;

    9

    :

    eaal3653

    .7.

    Agostini

    ML

    ,

    Andres

    EL

    ,

    Sims

    AC

    и др.

    Чувствительность коронавируса к противовирусному ремдесивиру (GS-5734) опосредована вирусной полимеразой и экзорибонуклеазой

    , которая проверяет правильность показаний.

    млнBio

    2018

    ;

    9

    :

    e00221-18

    .8.

    Siegel

    D

    ,

    Hui

    HC

    ,

    Doerffler

    E

    и др.

    Открытие и синтез фосфорамидатного пролекарства пирроло [2,1-f] [триазин-4-амино] аденин С-нуклеозида (GS-5734) для лечения лихорадки Эбола и новых вирусов

    .

    J Med Chem

    2017

    ;

    60

    :

    1648

    61

    .9.

    Уоррен

    TK

    ,

    Jordan

    R

    ,

    Lo

    MK

    и др.

    Терапевтическая эффективность небольшой молекулы GS-5734 против вируса Эбола у макак-резусов

    .

    Природа

    2016

    ;

    531

    :

    381

    5

    . 10.

    Mulangu

    S

    ,

    Dodd

    LE

    ,

    Davey

    RT

    Jr и др.

    Рандомизированное контролируемое испытание терапевтических средств против болезни, вызванной вирусом Эбола

    .

    N Engl J Med

    2019

    ;

    381

    :

    2293

    303

    . 11.

    Holshue

    ML

    ,

    DeBolt

    C

    ,

    Lindquist

    S

    и др.;

    Штат Вашингтон Группа по расследованию дела 2019-nCoV

    .

    Первый случай нового коронавируса 2019 года в США

    .

    N Engl J Med

    2020

    ;

    382

    :

    929

    36

    .12.

    Jacobs

    M

    ,

    Rodger

    A

    ,

    Bell

    DJ

    и др.

    Поздний рецидив вируса Эбола, вызвавший менингоэнцефалит: история болезни

    .

    Ланцет

    2016

    ;

    388

    :

    498

    503

    .13.

    Dörnemann

    J

    ,

    Burzio

    C

    ,

    Ronsse

    A

    и др.

    Первый новорожденный, получивший экспериментальную терапию, пережил болезнь, вызванную вирусом Эбола

    .

    J Infect Dis

    2017

    ;

    215

    :

    171

    4

    .15.

    Colson

    P

    ,

    Rolain

    JM

    ,

    Lagier

    JC

    и др.

    Хлорохин и гидроксихлорохин как доступные средства борьбы с COVID-19

    .

    Int J Antimicrob Agents

    2020

    ;

    55

    :

    105932

    .16.

    Гао

    Дж

    ,

    Тиан

    Z

    ,

    Ян

    X

    .

    Прорыв: хлорохинфосфат продемонстрировал очевидную эффективность в лечении пневмонии, связанной с COVID-19, в клинических исследованиях

    .

    Bioscience Trends

    2020

    ;

    14

    :

    72

    3

    . 17.

    Biot

    C

    ,

    Daher

    W

    ,

    Chavain

    N

    и др.

    Дизайн и синтез производных гидроксиферрохина с противомалярийным и противовирусным действием

    .

    J Med Chem

    2006

    ;

    49

    :

    2845

    9

    . 18.

    Яо

    X

    ,

    Ye

    F

    ,

    Zhang

    M

    и др.

    Противовирусная активность in vitro и разработка оптимизированной схемы дозирования гидроксихлорохина для лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2)

    .

    Clin Infect Dis

    2020

    :

    ciaa237

    . 19.

    Tett

    SE

    .

    Клиническая фармакокинетика противоревматических препаратов пролонгированного действия

    .

    Clin Pharmacokinet

    1993

    ;

    25

    :

    392

    407

    .20.

    Gautret

    P

    ,

    Lagier

    J-C

    ,

    Parola

    P

    и др.

    Гидроксихлорохин и азитромицин для лечения COVID-19: результаты открытого нерандомизированного клинического исследования

    .

    Int J Antimicrob Agents

    2020

    ; DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105949.21.

    Touret

    F

    ,

    de Lamballerie

    X

    .

    Хлорохина и COVID-19

    .

    Antiviral Res

    2020

    ;

    177

    :

    104762

    . 22.

    Ratia

    K

    ,

    Pegan

    S

    ,

    Takayama

    J

    и др.

    Нековалентный класс ингибиторов папаин-подобных протеаз / деубиквитиназ блокирует репликацию вируса SARS

    .

    Proc Natl Acad Sci U S A

    2008

    ;

    105

    :

    16119

    24

    . 23.

    Chu

    CM

    ,

    Cheng

    VC

    ,

    Hung

    IF

    и др. ;

    HKU / UCH Исследовательская группа SARS

    .

    Роль лопинавира / ритонавира в лечении SARS: первоначальные вирусологические и клинические данные

    .

    Thorax

    2004

    ;

    59

    :

    252

    6

    . 24.

    de Wilde

    AH

    ,

    Jochmans

    D

    ,

    Posthuma

    CC

    и др.

    Скрининг одобренной FDA библиотеки соединений выявил четыре низкомолекулярных ингибитора репликации коронавируса ближневосточного респираторного синдрома в культуре клеток

    .

    Противомикробные агенты Chemother

    2014

    ;

    58

    :

    4875

    84

    . 25.

    López Aspiroz

    E

    ,

    Santos Buelga

    D

    ,

    Cabrera Figueroa

    S

    и др.

    Популяционная фармакокинетика лопинавира / ритонавира (Калетра) у ВИЧ-инфицированных пациентов

    .

    Ther Drug Monit

    2011

    ;

    33

    :

    573

    82

    . 26.

    Chan

    JF

    ,

    Yao

    Y

    ,

    Yeung

    ML

    и др.

    Лечение лопинавиром / ритонавиром или интерфероном-β1b улучшает исход инфекции БВРС-КоВ у нечеловеческой модели приматов обыкновенной мартышки

    .

    J Инфекция Dis

    2015

    ;

    212

    :

    1904

    13

    . 27.

    Араби

    YM

    ,

    Asiri

    AY

    ,

    Assiri

    AM

    и др.

    Лечение ближневосточного респираторного синдрома комбинацией лопинавира / ритонавира и интерферона-β1b (исследование MIRACLE): план статистического анализа для рекурсивного двухэтапного группового последовательного рандомизированного контролируемого исследования

    .

    Испытания

    2020

    ;

    21

    :

    8

    .28.

    Chan

    KS

    ,

    Lai

    ST

    ,

    Chu

    CM

    и др.

    Лечение тяжелого острого респираторного синдрома лопинавиром / ритонавиром: многоцентровое ретроспективное согласованное когортное исследование

    .

    Hong Kong Med J

    2003

    ;

    9

    :

    399

    406

    . 29.

    Национальная комиссия здравоохранения (NHC) Китайской Народной Республики

    .

    Руководство по диагностике и лечению пневмонии COVID-19, вызванной новой коронавирусной инфекцией, 7-е издание, опубликовано 3 марта 2020 г.

    Переведено на английский язык. Доступно по адресу: http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-03/04/content_5486705.htm. По состоянию на 6 марта 2020 г. 30.

    Young

    BE

    ,

    Ong

    SWX

    ,

    Kalimuddin

    S

    , et al.

    Эпидемиологические особенности и клиническое течение пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, в Сингапуре

    .

    JAMA

    2020

    :

    e203204

    . 31.

    Lim

    J

    ,

    Jeon

    S

    ,

    Shin

    HY

    и др.

    Случай индексного пациента, вызвавшего третичную передачу инфекции COVID-19 в Корее: применение лопинавира / ритонавира для лечения пневмонии, инфицированной COVID-19, под контролем количественной ОТ-ПЦР

    .

    J Korean Med Sci

    2020

    ;

    35

    :

    e79

    .32.

    Han

    W

    ,

    Quan

    B

    ,

    Guo

    Y

    и др.

    Курс клинической диагностики и лечения больного коронавирусной болезнью 2019

    .

    J Med Virol

    2020

    ;

    92

    :

    461

    3

    . 33.

    Wang

    Z

    ,

    Chen

    X

    ,

    Lu

    Y

    и др.

    Клинические характеристики и терапевтическая процедура для четырех пациентов с пневмонией, вызванной новым коронавирусом 2019 года, получавших комбинированное лечение китайской и западной медицины

    .

    Biosci Trends

    2020

    ;

    14

    :

    64

    8

    .34.

    Wang

    D

    ,

    Hu

    B

    ,

    Hu

    C

    и др.

    Клинические характеристики 138 госпитализированных пациентов с пневмонией, инфицированной новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай

    .

    JAMA

    2020

    ;

    323

    :

    1061

    9

    .35.

    Chen

    N

    ,

    Zhou

    M

    ,

    Dong

    X

    и др.

    Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 г. в Ухане, Китай: описательное исследование

    .

    Ланцет

    2020

    ;

    395

    :

    507

    13

    0,36.

    Zhou

    F

    ,

    Tu

    T

    ,

    Du

    R

    и др.

    Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых стационарных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование

    .

    Ланцет

    2020

    ;

    395

    :

    1054

    62

    0,37.

    Cao

    B

    ,

    Wang

    Y

    ,

    Wen

    D

    и др.

    Испытание применения лопинавира-ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелым Covid-19

    .

    New Engl J Med

    2020

    ; DOI: 10.1056 / NEJMoa2001282.38.

    Best

    BM

    ,

    Capparelli

    EV

    ,

    Diep

    H

    и др.

    Фармакокинетика измельченного лопинавира / ритонавира по сравнению с целыми таблетками у детей

    .

    J Acquir Immune Defic Syndr (1999)

    2011

    ;

    58

    :

    385

    91

    .39.

    Rossignol

    JF

    .

    Нитазоксанид, новый препарат-кандидат для лечения коронавируса ближневосточного респираторного синдрома

    .

    J Инфекция общественного здравоохранения

    2016

    ;

    9

    :

    227

    30

    .40.

    Haffizulla

    J

    ,

    Hartman

    A

    ,

    Hoppers

    M

    и др.

    Эффект нитазоксанида у взрослых и подростков с острым неосложненным гриппом: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b / 3

    .

    Lancet Infect Dis

    2014

    ;

    14

    :

    609

    18

    .41.

    Гаминьо-Арройо

    AE

    ,

    Герреро

    ML

    ,

    McCarthy

    S

    и др.

    Эффективность и безопасность нитазоксанида в дополнение к стандартной помощи при лечении тяжелых острых респираторных заболеваний

    .

    Clin Infect Dis

    2019

    ;

    69

    :

    1903

    11

    .42.

    Котч

    C

    ,

    Barrett

    D

    ,

    Teachey

    DT

    .

    Тоцилизумаб для лечения синдрома высвобождения цитокинов, индуцированного химерными антигенными рецепторами Т-клетками

    .

    Эксперт Рев Клин Иммунол

    2019

    ;

    15

    :

    813

    22

    . 43.

    Lee

    DW

    ,

    Santomasso

    BD

    ,

    Locke

    FL

    и др.

    Консенсусная оценка ASTCT синдрома высвобождения цитокинов и неврологической токсичности, связанной с иммунными эффекторными клетками

    .

    Пересадка костного мозга Biol

    2019

    ;

    25

    :

    625

    38

    . 44.

    Park

    JH

    ,

    Romero

    FA

    ,

    Taur

    Y

    и др.

    Степень синдрома высвобождения цитокинов как прогностический маркер инфекций у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом, получавших лечение Т-клетками химерного антигенного рецептора

    .

    Clin Infect Dis

    2018

    ;

    67

    :

    533

    40

    .45.

    Le

    RQ

    ,

    Li

    L

    ,

    юаней

    W

    и др.

    Резюме одобрения FDA: тоцилизумаб для лечения тяжелого или опасного для жизни синдрома высвобождения цитокинов, индуцированного химерными антигенными рецепторами Т-клетками

    .

    Онколог

    2018

    ;

    23

    :

    943

    7

    . 46.

    Xu

    X

    ,

    Han

    M

    ,

    Li

    T

    и др.

    Эффективное лечение тяжелых пациентов с COVID-19 с помощью тоцилизумаба

    .

    ChinaXiv

    2020

    ; DOI: 10.12074 / 202003.00026.47.

    Stockman

    LJ

    ,

    Bellamy

    R

    ,

    Garner

    P

    .

    SARS: систематический обзор эффектов лечения

    .

    PLoS Med

    2006

    ;

    3

    :

    e343

    .48.

    Chen

    RC

    ,

    Tang

    XP

    ,

    Tan

    SY

    и др.

    Лечение тяжелого острого респираторного синдрома глюкостероидами: опыт Гуанчжоу

    .

    Комод

    2006

    ;

    129

    :

    1441

    52

    . 49.

    Lee

    N

    ,

    Allen Chan

    KC

    ,

    Hui

    DS

    и др.

    Влияние раннего лечения кортикостероидами на концентрацию РНК коронавируса, ассоциированного с SARS, в плазме у взрослых пациентов

    .

    J Clin Virol

    2004

    ;

    31

    :

    304

    9

    .50.

    Auyeung

    TW

    ,

    Lee

    JS

    ,

    Lai

    WK

    и др.

    Использование кортикостероидов в качестве лечения SARS было связано с неблагоприятными исходами: ретроспективное когортное исследование

    .

    J Заражение

    2005

    ;

    51

    :

    98

    102

    .51.

    Араби

    YM

    ,

    Mandourah

    Y

    ,

    Аль-Хамид

    F

    и др.

    Кортикостероидная терапия для тяжелобольных пациентов с респираторным синдромом на Ближнем Востоке

    .

    Am J Respir Crit Care Med

    2018

    ;

    197

    :

    757

    67

    ,52.

    Wu

    C

    ,

    Chen

    X

    ,

    Cai

    Y

    и др.

    Факторы риска, связанные с синдромом острого респираторного дистресс-синдрома и смертью пациентов с коронавирусной болезнью Пневмония 2019 г. в Ухане, Китай

    .

    JAMA Intern Med

    2020

    ; DOI: 10.1001 / jamainternmed.2020.0994.53.

    Shang

    L

    ,

    Zhao

    J

    ,

    Hu

    Y

    и др.

    О применении кортикостероидов при пневмонии 2019-nCoV

    .

    Ланцет

    2020

    ;

    395

    :

    683

    4

    . 54.

    Стенд

    CM

    ,

    Matukas

    LM

    ,

    Tomlinson

    GA

    и др.

    Клинические особенности и краткосрочные исходы 144 пациентов с SARS в районе Большого Торонто

    .

    JAMA

    2003

    ;

    289

    :

    2801

    9

    .55.

    Lee

    N

    ,

    Hui

    D

    ,

    Wu

    A

    и др.

    Крупная вспышка тяжелого острого респираторного синдрома в Гонконге

    .

    N Engl J Med

    2003

    ;

    348

    :

    1986

    94

    .56.

    Tan

    EL

    ,

    Ooi

    EE

    ,

    Lin

    CY

    и др.

    Ингибирование коронавирусной инфекции SARS in vitro клинически одобренными противовирусными препаратами

    .

    Emerg Infect Dis

    2004

    ;

    10

    :

    581

    6

    . 57.

    Араби

    YM

    ,

    Shalhoub

    S

    ,

    Mandourah

    Y

    и др.

    Терапия рибавирином и интерфероном для тяжелобольных пациентов с ближневосточным респираторным синдромом: многоцентровое обсервационное исследование

    .

    Clin Infect Dis

    2019

    ; DOI: 10.1093 / cid / ciz544.58.

    Richardson

    P

    ,

    Griffin

    I

    ,

    Tucker

    C

    и др.

    Барицитиниб как потенциальное средство лечения острого респираторного заболевания 2019-nCoV

    .

    Ланцет

    2020

    ;

    395

    :

    e30

    1

    .59.

    Chen

    L

    ,

    Xiong

    J

    ,

    Bao

    L

    ,

    Shi

    Y

    .

    Плазма выздоравливающих как потенциальная терапия COVID-19

    .

    Lancet Infect Dis

    2020

    ;

    20

    :

    398

    400

    .60.

    Lin

    MH

    ,

    Moses

    DC

    ,

    Hsieh

    CH

    и др.

    Дисульфирам может подавлять папаин-подобные протеазы коронавируса MERS и SARS различными способами

    .

    Antiviral Res

    2018

    ;

    150

    :

    155

    63

    .61.

    O’Keefe

    BR

    ,

    Giomarelli

    B

    ,

    Barnard

    DL

    и др.

    Широкий спектр активности in vitro и эффективность in vivo противовирусного белка гриффитсина против появляющихся вирусов семейства Coronaviridae

    .

    J Virol

    2010

    ;

    84

    :

    2511

    21

    0,62.

    Xu

    Z

    ,

    Peng

    C

    ,

    Shi

    Y

    и др.

    Нелфинавир был предсказан как потенциальный ингибитор основной протеазы 2019-nCov с помощью интегративного подхода, сочетающего моделирование гомологии, молекулярный докинг и расчет свободной энергии связывания

    .

    2010

    ; DOI: 10.1101 / 2020.01.27.

    7.63.

    Xu

    J

    ,

    Shi

    PY

    ,

    Li

    H

    ,

    Zhou

    J

    .

    Противовирусное средство широкого спектра действия никлозамид и его терапевтический потенциал

    .

    ACS Infect Dis

    2020

    ; DOI: 10.1021 / acsinfecdis.0c00052.64.

    Эльфы

    AA

    .

    Анти-HCV, нуклеотидные ингибиторы, перепрофилированные против COVID-19

    .

    Life Sci

    2020

    ;

    248

    :

    117477

    .65.

    Song

    Y

    ,

    Yao

    C

    ,

    Yao

    Y

    и др.

    Инъекция XueBiJing по сравнению с плацебо для пациентов в критическом состоянии с тяжелой внебольничной пневмонией: рандомизированное контролируемое исследование

    .

    Crit Care Med

    2019

    ;

    47

    :

    e735

    43

    .

    Заметки автора

    © Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Общества инфекционных болезней Америки.

    Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/), которая разрешает некоммерческое воспроизведение и распространение. работы на любом носителе при условии, что оригинальная работа не была изменена или преобразована каким-либо образом, и что произведение правильно процитировано.По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected]

    ПРАЙМ PubMed | Эпиднадзор за случаями коронавируса 2019 г.

    Citation

    Stokes, Erin K., et al. «Эпиднадзор за случаями коронавируса в 2019 г. – США, 22 января – 30 мая 2020 г.» MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности, т. 69, нет. 24, 2020, с. 759-765.

    Стокс Е.К., Самбрано Л.Д., Андерсон К.Н. и др. Эпиднадзор за случаями коронавируса 2019 г. – США, 22 января – 30 мая 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2020; 69 (24): 759-765.

    Стокс, Э. К., Замбрано, Л. Д., Андерсон, К. Н., Мардер, Э. П., Раз, К. М., Эль-Бурай Феликс, С., Ти, Ю., Фуллертон, К. Э. (2020). Эпиднадзор за случаями коронавируса в 2019 г. – США, 22 января – 30 мая 2020 г. MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности , 69 (24), 759-765. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6924e2

    Stokes EK, et al. Эпиднадзор за случаями коронавируса 2019 г. – США, 22 января – 30 мая 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020, 19 июня; 69 (24): 759-765. PubMed PMID: 32555134.

    TY – JOUR T1 – Эпиднадзор за случаями коронавируса в 2019 г. – США, 22 января – 30 мая 2020 г. AU – Стокс, Эрин К., AU – Самбрано, Лаура Д, AU – Андерсон, Кайла Н., AU – Мардер, Эллин П., AU – Раз, Кала М, AU – Эль Бурай Феликс, Суад, AU – Галстук, Юньфэн, Австралия – Фуллертон, Кэтлин Э., 1 год – 2020/06/19 / PY – 2020/6/20 / entrez PY – 2020/6/20 / pubmed PY – 2020/6/23 / medline SP – 759 EP – 765 JF – MMWR.Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности JO – MMWR Morb Mortal Wkly Rep ВЛ – 69 ИС – 24 N2 – Пандемия коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19) привела к 5 817 385 зарегистрированным случаям и 362 705 смертельным исходам во всем мире до 30 мая 2020 г. †, включая 1761 503 совокупных зарегистрированных случая и 103 700 случаев смерти в Соединенных Штатах. § Предыдущие анализы, проведенные в феврале-начале апреля. 2020 показал, что возраст ≥65 лет и основные состояния здоровья были связаны с более высоким риском тяжелых исходов, которые были менее распространены среди детей в возрасте <18 лет (1-3).В этом отчете описываются демографические характеристики, основные состояния здоровья, симптомы и исходы среди 1320 488 лабораторно подтвержденных случаев COVID-19, индивидуально сообщенных CDC в период с 22 января по 30 мая 2020 года. Кумулятивная заболеваемость, 403,6 случая на 100 000 человек, ¶ была аналогичной среди мужчин (401,1) и женщин (406,0) и самый высокий среди лиц в возрасте ≥80 лет (902,0). Среди 599 636 (45%) случаев с известной информацией, 33% лиц были латиноамериканцами или латиноамериканцами любой расы (латиноамериканцы), 22% были чернокожими неиспаноязычными (чернокожими) и 1.3% были неиспаноязычными американскими индейцами или коренными жителями Аляски (AI / AN). Среди 287 320 (22%) случаев с достаточными данными об основных состояниях здоровья наиболее распространенными были сердечно-сосудистые заболевания (32%), диабет (30%) и хронические заболевания легких (18%). В целом, 184 673 (14%) пациентов были госпитализированы, 29 837 (2%) были госпитализированы в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и 71 116 (5%) умерли. Число госпитализаций было в шесть раз выше среди пациентов с зарегистрированным основным заболеванием (45,4%), чем среди пациентов, у которых не было зарегистрированного основного состояния (7.6%). Смертность была в 12 раз выше среди пациентов с зарегистрированными сопутствующими заболеваниями (19,5%) по сравнению с пациентами, у которых не было заявленных сопутствующих заболеваний (1,6%). Пандемия COVID-19 продолжает быть серьезной, особенно в определенных группах населения. Эти предварительные результаты подчеркивают необходимость наращивания текущих усилий по сбору и анализу данных о случаях заболевания, особенно среди пациентов с сопутствующими заболеваниями. Эти данные используются для отслеживания тенденций в заболеваемости COVID-19, выявления и реагирования на локальный рост заболеваемости, а также для информирования политик и практик, направленных на сокращение передачи в Соединенных Штатах.SN - 1545-861X UR - https://www.unboundmedicine.com/medline/citation/32555134/coronavirus_disease_2019_case_surveillance___united_states_january_22_may_30_2020_ L2 - https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6924e2 БД - ПРЕМЬЕР DP - Unbound Medicine ER -

    Пресс-релиз | Mitsubishi Motors Corporation

    Токио, 13 ноября 2019 г. – Компания MITSUBISHI MOTORS CORPORATION (MMC) объявила сегодня, что автомобили eK X (произносится как eK cross) и eK Wagon Kei были выбраны «Автомобилем года 2020 RJC», проводимым автомобильными исследователями и исследователями. Конференция журналистов Японии (RJC) после финального судейства 12 ноября.

    RJC высоко оценил комфортную кабину автомобиля, грузоподъемность, а также ходовые качества и экологические характеристики, которые были улучшены за счет недавно разработанной платформы и трансмиссии. Кроме того, компания признала, что eK X и eK Wagon снижают стресс водителей, и расширила возможности автомобилей Kei с помощью MI-PILOT * 1 – усовершенствованной системы безопасности MMC, которую можно оборудовать в этих автомобилях.

    После Eclipse Cross, получившего награду RJC Car of the Year 2019, MMC выиграла эту награду в третий раз – первым автомобилем, получившим награду, стал i Kei Car в 2007 году.

    * 1 ・ ・ ・ Mitsubishi Intelligent-PILOT


    • eK X

    • ЭК Универсал

    29-й автомобиль года RJC был выбран членами RJC из японских моделей, представленных на внутреннем рынке в период с 1 ноября 2018 года по 31 октября 2019 года. 1 ноября отборочная комиссия выбрала шесть лучших моделей перед голосованием 12 ноября. выбрать отмеченные наградами модели.

    О компании MITSUBISHI MOTORS

    MITSUBISHI MOTORS CORPORATION – глобальная автомобильная компания, базирующаяся в Токио, Япония, которая имеет конкурентное преимущество в области производства внедорожников и пикапов, электрических и гибридных электромобилей.

    С тех пор, как группа Mitsubishi выпустила свой первый автомобиль более века назад, мы продемонстрировали амбициозный и зачастую прорывной подход, развивая новые жанры автомобилей и внедряя передовые технологии. Наша стратегия бренда, глубоко укоренившаяся в ДНК MITSUBISHI MOTORS, понравится амбициозным водителям, готовым бросить вызов общепринятым представлениям и готовым принять изменения. В соответствии с этим мировоззрением MITSUBISHI MOTORS представила в 2017 году новую стратегию бренда, выраженную в слогане «Управляйте своими амбициями» – сочетанием личного стремления и дальновидности, а также отражением постоянного диалога между брендом и его клиентами.Сегодня MITSUBISHI MOTORS постоянно инвестирует в инновационные технологии, привлекательный дизайн и разработку продукции, предлагая клиентам по всему миру захватывающие и оригинальные автомобили.

    Акустические колебания и действие динамо в субгигане G8 EK Eridani,

    A&A 628, A106 (2019)

    Акустические колебания и действие динамо в субгигане G8 EK Eridani

    , ⋆⋆

    А. Бонанно 1 , Э.Корсаро 1 , Ф. Дель Сордо 2 , 3 , П. Л. Палле 4 , Д. Стелло 5 и М. Хон 5

    1 INAF – Osservatorio Astrofisico di Catania, Via S. Sofia, 78, 95123 Катания, Италия
    электронная почта: [email protected], [email protected]
    2 Институт астрофизики, FORTH, 71110 Ираклион, Греция
    3 Кафедра физики, Университет Крита, 70013 Ираклион, Греция
    4 Instituto de Astrofísica de Canarias, 38205 Ла-Лагуна, Тенерифе, Испания
    5 Школа физики, Университет Нового Южного Уэльса, Сидней, Новый Южный Уэльс, 2052, Австралия

    Поступило: 3 Может 2019 г.
    Принято: 2 июль 2019 г.

    Аннотация

    Мы представляем дополнительные доказательства акустических колебаний в медленно вращающемся сверхактивном субгигане G8 EK Eri.Эта звезда наблюдалась с помощью 1-метрового телескопа Hertzsprung SONG в Observatorio del Teide в течение двух разных сеансов продолжительностью 8 и 13 ночей соответственно, которые были разделены примерно годом. Мы определили значительный избыток мощности около ν max = 253 ± 3 μ Гц в первом сеансе наблюдений и смогли определить большое расстояние, Δ ν = 16,43 ± 0,22 μ Гц. Вместо этого в следующем сезоне наблюдений SONG не было обнаружено значительного превышения мощности, что также подтверждается нашим анализом одновременных фотометрических наблюдений TESS.Мы предлагаем новое соотношение амплитуды и светимости, чтобы учесть недостающую мощность в спектре мощности. Основываясь на стадии эволюции этого объекта, мы утверждаем, что стандартное динамо α 2 Ом не может быть исключено как возможное происхождение наблюдаемого магнитного поля.

    Ключевые слова: звезды: активность / звездные пятна / звезды: вращение / астросейсмология / магнитогидродинамика (МГД) / звезды: индивидуальные: EK Eri


    ⋆⋆

    На основе наблюдений, выполненных с помощью телескопа Hertzsprung SONG, работающего в испанской обсерватории Тейде на острове Тенерифе университетами Орхуса и Копенгагена, а также Институтом астрофизики Канарских островов.

    публикаций – fischer lab

    2021

    Fischer EK, Song Y, Hughes KA, Zhou W, Hoke KL (2021). Непараллельная транскрипционная дивергенция при параллельной адаптации. Молекулярная экология 30 (6): 1516-1530.

    2020

    Фишер Е.К., Альварес Х., Лагерстрем К.М., Петрилло Р., Эллис Дж., О’Коннелл, Лос-Анджелес (2020). Нейронные корреляты побед и поражений в схватках у ядовитых головастиков-лягушек. Физиология и поведение 112973 .

    Линч К.С., Громче М.М., Фризен С.Н., Фишер Е.К., Сян Энджелл, Стил А., Шалов Дж. (2020).Изучение разрыва между пролактином и родительской заботой у паразитов птичьего расплода. Гены, мозг и поведение .

    Фишер Е.К., О’Коннелл, Лос-Анджелес (2020). Гормональные и нейронные корреляты заботы у активных родителей-ядовитых лягушек и наблюдающих за ними. Гормоны и поведение 120: 104696 .

    2019

    Fischer EK, Roland AB, Moskowitz NA, Vidoudez C, Ranaivorazo N, Tapia EE, Trauger SA, Vences M, Coloma LA, O’Connell LA (2019). Механизмы конвергентной яйценоскости у ядовитых лягушек. Current Biology 29 (23): 4145-4145.e3.

    Fischer EK, Roland AB, Moskowitz NA, Tapia EE, Summers K, Coloma LA, O’Connell LA (2019). Нейронные основы транспорта головастиков у ядовитых лягушек. Труды Королевского общества B 286: 2019 1084 .

    Фишер Е.К., Новицки Дж. Н., О’Коннелл, Лос-Анджелес (2019). Эволюция аффилированности: закономерности конвергенции от генома к поведению. Философские труды Королевского общества B 374 (1777): 20180242.

    Линч К.С., О’Коннелл, Лос-Анджелес, Louder MIM, Балакришнан К.Н., Фишер EK ( 2019). Понимание потери материнской заботы о паразитах птичьего расплода с использованием преоптических сравнений транскриптомов у паразитических и непаразитических черных дроздов в выводке. Genes Genomes Genetics 9 (4): 1075-1084.

    2018

    Московиц Н.М., Роланд А.Б., Фишер Е.К., Ранаиворазо Н., Видудес К., Агилар М.Т., Кальдера С.М., Чеа Дж., Кристус М.Г., Краудис Дж. M, He EY, Измайлов, NS, Lee CC, Pagel NA, Phu KK, Rosen LU, Seda DA, Shen Y, Vargas S., Murray AW, Abebe E, Trauger SA, Donoso DA, Vences M, O’Connell LA ( 2018).Сезонные изменения в рационе и токсичность лягушки Climbin Mantella ( Mantella laevigata ). PloS ONE 13 (12): e0207940.

    Northcutt AJ, Fischer EK, Puhl JC, Mesce KA, Schulz DJ (2018). Аннотированный транскриптом ЦНС медицинской пиявки, Hirudo verbena : секвенирование de novo для характеристики генов, связанных с активностью нервной системы. PloS ONE 13 (7): e0201206.

    Fischer EK, Westrick SE, Hartsough L, Hoke KL (2018).Различия в нейронной активности, но не в поведении, в разных социальных контекстах у гуппи, Poecilia reticulata . Поведенческая экология и социобиология 72: 131.

    Fischer EK & O’Connell LA (2018). В центре внимания: архитектура схемы, лежащая в основе отдельных компонентов родительской заботы. Тенденции в неврологии 41 (6): 334-336.

    Hoke KL, Hughes KA, Fischer EK, Ghalambor CK (2018). Выявление роли отбора и дрейфа в дивергенции популяции посредством моделирования транскрипционной сети: расширенный анализ Ghalambor et al.(2015). bioRxiv 277830.

    Ghalambor CK, Hoke KL, Ruell EW, Fischer EK, Reznick DN, Hughes KA (2018). Краткое сообщение: Ghalambor et al. Ответить. Nature 555 (7698): 688.

    2017

    Fischer EK & O’Connell LA (2017). Модификация схем питания в эволюции социального поведения. Журнал экспериментальной биологии 220: 92-102.

    2016

    Fischer EK, Ghalambor CK, Hoke KL (2016). Может ли сетевой подход решить, как адаптивная или неадаптивная пластичность влияет на эволюционные траектории? Интегративная и сравнительная биология 56 (5): 877-888.

    Fischer EK, Ghalambor CK, Hoke KL (2016). Пластичность и эволюция коррелированных наборов признаков. Журнал эволюционной биологии 29: 991-1002.

    Фишер Е.К. (2016). Гибкость и ограничения в эволюции экспрессии генов и поведения. Мозг, поведение и эволюция 87: 1-3.

    2012-2015 гг.

    Ghalambor CK, Hoke KL, Ruell EW, Fischer EK, Reznick DN, Hughes KA (2015). Неадаптивная пластичность способствует быстрой адаптивной эволюции экспрессии генов в природе. Nature 525: 372-375.

    Фишер Е.К., Шварц А.Дж., Хок К.Л., Соарес Д. (2015). Социальный контекст модулирует стратегию уклонения от хищников у гуппи. Этология 121 (4): 364-371.

    Фишер Е.К., Харрис Р.М., Хофманн Х.А., Хок К.Л. (2014). Воздействие хищников изменяет физиологию стресса у гуппи во времени. Гормоны и поведение 65 (2): 165-172.

    Фишер Е.К., Соарес Д., Арчер К.Р., Галамбор К.К., Хок К.Л. (2013). Генетически и экологически опосредованное расхождение в морфологии боковой линии у тринидадской гуппи ( Poecilia reticulata ). Журнал экспериментальной биологии 216: 3132-3142.

    Wall VL, Fischer EK, Bland ST (2012). Изоляционное выращивание ослабляет вызванную социальным взаимодействием экспрессию продуктов белка немедленного раннего развития в медиальной префронтальной коре головного мозга самцов и самок крыс. Физиология и поведение 107 (3): 440-450.

    Продажа подержанного Mitsubishi EK Wagon 2019

    Руководство по покупке

    Если вы ищете Mitsubishi eK Wagon 2019 на продажу , то автомобиль из Японии – подходящее место.

    На нашем сайте покупатели могут выбрать желаемый б / у Mitsubishi eK Wagon 2019 на продажу . Имея тысячи доступных автомобилей, мы – АВТО ИЗ ЯПОНИИ – предлагаем выбор с различными типами двигателей, интерьерами, трансмиссиями и установленными функциями, которые соответствуют вашим потребностям. Мы также предлагаем различные высококачественные модели на нашем складе, которые соответствуют вашему бюджету, и отправляем их по всему миру.

    Водители со всего мира ищут Mitsubishi eK Wagon 2019 для продажи из Японии.Покупатели хотят эту модель из-за их удивительно прочных компонентов.

    Автомобиль также имеет хорошее качество за счет отличного ухода. Хотя это может быть подержанный автомобиль, его состояние несравнимо. Японские водители очень хорошо заботятся о своем автомобиле из-за своей страсти к точности и совершенству.

    Помимо надежности, эта модель не только оснащена высококлассными технологиями, но и отличается приятной эстетикой, которая не устаревает.

    Вместе с тем, автомобили из Японии имеют надежные источники на общенациональных аукционах в связи с высоким спросом торговых автомобилей.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *