Микросхема 324: Страница не найдена – СхемаТок

5962-01-324-7654 Грузовые перевозки

5962-01-324-3014, 5962013243014, LD8086-2 Данные.Получить расценки и купить

5962-01-324-3014 (5962013243014) Информация NSN

5962-01-324-3014 Характеристики

5962-01- 324-3014 Производственные номера деталей (SKU)

5962-01-324-3014 Производитель

MFG SKU	CAGE	Производитель	Тип	Статус	Роль
LD8086-2	34649 Intel Corp	34649 Intel Corp .	A	A

5962-01-324-3014 Идентификация FLIS

5962-01-324-3014 Коды демилитаризации и управление

5962-01-324-3014 Опора для нерасходуемых предметов 904 89

5962-01-324-3014 Грузовые перевозки

00 SHC

границ | Модулирующие эффекты ингибирования устойчивой активности в корковой микросхеме модели

Введение

Было показано, что нейроны префронтальной коры (ПФК) проявляют активность, которая часто сохраняется после окончания действия стимула, как было зарегистрировано in vivo во время периода задержки задач рабочей памяти (Goldman-Rakic, 1995). Эта постоянная активность соответствует представлению памяти в режиме онлайн в течение короткого периода времени. Было показано, что его появление зависит от баланса возбуждения, обеспечиваемого глутаматергическими нейронами, и торможения, обеспечиваемого ГАМКергическими интернейронами (Goldman-Rakic, 1995; Compte, 2006), а также от динамики отдельных нейронов (Sidiropoulou et al., 2009). ; Йошида, Хассельмо, 2009). В частности, на основании компьютерных исследований было показано, что активация рецепторов глутамата NMDA играет очень важную роль в поддержании стабильной постоянной активности (Wang, 1999; Compte et al., 2000), in vitro экспериментов с срезами мозга (McCormick, 2003) и записей in vivo на обезьянах (Wang et al., 2013). Однако относительно немного исследований изучали, как структура и физиология интернейронов вносят вклад в физиологическую функцию префронтальной коры (PFC) (Rao et al., 1999; Wang et al., 2004).

Интернейроны обладают большим разнообразием по своему распределению, связанности, нейрохимии, синаптическим связям и электрофизиологическим свойствам. На основании их электрофизиологических характеристик были идентифицированы три основных класса, а именно: FS, интернейроны с регулярными пиками (RS) и нерегулярными пиками (IS) (Markram et al., 2004).

FS обладают быстрым, высокочастотным и кратковременным потенциалом действия. Морфологически они были идентифицированы как нейроны люстр и корзин, и они экспрессируют кальций-связывающий белок, парвальбумин (PV). Они иннервируют сому и проксимальные дендритные компартменты пирамидных нейронов в ПФК (Wang et al., 2002; Зайцев, 2005). Интернейроны RS демонстрируют структуру возбуждения RS, в основном представляют собой двойной букет, и клетки типа Мартинотти экспрессируют белок кальбидин (CB) (Cauli et al., 1997). Было показано, что они иннервируют дистальные дендритные компартменты пирамидных нейронов в ПФК. Нейроны IS демонстрируют структуру возбуждения IS, являются в основном биполярными клетками и экспрессируют белок кальретинин (CR). Они проецируются на дендритные компартменты как PV-, так и CB-положительных клеток – предполагая, что по крайней мере некоторые типы CR-положительных клеток могут быть растормаживающими, – а также дистальные дендритные компартменты пирамидных нейронов в PFC (Cauli et al. , 1997).

Активность интернейронов, как было показано, вносит вклад в корковую динамику, сетевые колебания (Bartos et al., 2007), нейронная синхронизация пирамидных нейронов (Guidotti et al., 2005), сенсорная обработка (Börgers and Kopell, 2008), функция памяти (Jensen et al., 2007), целенаправленное поведение (Kvitsani et al., 2013 ) и социальное поведение (Yizhar et al., 2011). Было показано, что специфическая инактивация интернейронов PV приводит к снижению гамма-осцилляций в PFC (Sohal et al., 2009). Что касается функции рабочей памяти и постоянной активности, более ранние экспериментальные исследования показали роль опосредованного ГАМК _A ингибирования в формировании полей памяти в ПФК (Rao et al., 1999). Более того, эксперименты in vitro предполагают, что активация ГАМК _A предотвращает генерацию высокочастотных эпилептиформных всплесков, в то время как активация ГАМК _B способствует прекращению состояний подъема и опускания, физиологического феномена, связанного с постоянной активностью (Mann et al. др., 2009). Наконец, компьютерные исследования показали, что активность интернейронов PV / FS в индукции постоянной активности, а интернейронов CB / RS – в опосредовании устойчивости к дистракторам, которые могут преждевременно прекращать постоянную активность (Wang et al., 2004).

Однако остается много нерешенных вопросов относительно того, какие биофизические свойства или свойства связности различных типов интернейронов опосредуют индукцию постоянной активности, частотные характеристики возбуждения и синхронность нейронов. Стремясь дать некоторые ответы на эти вопросы, мы расширили недавно разработанную модель микросхемы PFC (Papoutsi et al., 2013), включив в нее три основных типа интернейронов: FS, регулярные пики (RS) и нерегулярные. -пиковые (IS) интернейроны.Мы использовали этот инструмент моделирования, чтобы проанализировать роль различных типов интернейронов в постоянной активности и определить, опосредуют ли профиль связности или физиологические свойства этих подтипов интернейронов их роли в постоянной активности.

Наше моделирование показало, что (1) ток NMDA на интернейрон FS может модулировать индукцию постоянной активности, но не его поддерживающие свойства, (2) уменьшение ввода модели FS в модели пирамидных нейронов не позволяет использовать NMDA или GABA _B -зависимая модуляция индукции постоянной активности и значительно увеличила частоту возбуждения, вариабельность ISI и нейронную синхронность во время постоянной активности, (3) изменения частоты возбуждения / вариабельности ISI не могли быть изменены добавлением какого-либо другого типа тормозящего воздействия на сома (опосредованная RS или IS) и (4) изменение синхронности может быть обращено вспять, но за пределами уровней контрольной сети путем добавления в сому ингибирующего входа, не относящегося к FS.В целом, наши данные предполагают, что соматическое торможение действует как стимулятор постоянной активности, при этом интернейрон FS модулирует выходной сигнал кардиостимулятора.

Материалы и методы

На основе известных электрофизиологических данных были построены четыре различных компартментных модельных клетки: один пирамидный нейрон и три различных интернейрона, модель FS, модель RS и модель IS. Они были объединены в сеть, которая включала 16 пирамидальных моделей и 4 модели интернейронов (2 модели FS, 1 модель RS и 1 модель IS).Связь между модельными нейронами была основана на экспериментальных анатомических и электрофизиологических данных, как описано ниже. Все модели реализованы в среде моделирования Neuron (Hines and Carnevale, 2001), а моделирование было выполнено на кластере xeon (8-ядерные процессоры xeon).

Модель пирамидального нейрона

Используемая модель пирамидного нейрона была основана на модели, опубликованной в Papoutsi et al. (2013) и состоит из сомы, базального, проксимального и дистального дендритных отделов.Он включает моделирующие уравнения для 14 типов ионных механизмов, которые, как известно, присутствуют в этих нейронах, а также моделирующие уравнения для регуляции внутриклеточного кальция (то же уравнение, что и у Papoutsi et al., 2013). Пассивные и активные свойства модели пирамидного нейрона были подтверждены в соответствии с экспериментальными результатами Nasif et al. (2004) (Таблица 1 и Рисунок 1). Размеры соматического, аксонного и дендритного компартментов пирамидной модельной клетки, а также пассивные и активные параметры модельного нейрона перечислены в дополнительном тексте (Дополнительные таблицы 1, 2).

Таблица 1. Входные значения сопротивления модельных нейронов и полученные из электрофизиологических данных .

Рис. 1. Проверка модели пирамидного нейрона. (A) Модель отклика на скачок тока в соме (0,17 нА). (B) Экспериментальный ответ пирамидного нейрона слоя V PFC на текущий шаговый импульс (адаптировано из Nasif et al., 2004).

Интернейрон Модели

Все три модели интернейронов включали ионные механизмы для быстрых токов Na ⁺ , A-типа K ⁺ и запаздывающего выпрямителя K ⁺ , а также моделирующие уравнения для регуляции механизма внутриклеточной буферизации кальция (те же уравнения как у Papoutsi et al. , 2013). Кроме того, каждый отдельный подтип модели интернейрона включает дополнительные ионные механизмы, которые, как известно, присутствуют в каждом типе (Toledo-Rodriguez et al., 2005), как подробно описано в следующих параграфах.

FS Interneuron Модель

Модель интернейрона FS состояла из трех компартментов: соматического, дендритного и аксонного компартментов (дополнительная таблица 1). Соматический компартмент включал механизмы медленного тока K ⁺ (I _Kslow ), высокопорогового активированного тока Ca ⁺⁺ N-типа (N-тип) и катионного тока, активированного гиперполяризацией (Ih) ( Таблица 2), в дополнение к упомянутым выше.Емкость мембраны была установлена ​​равной 1,2 мкФ / см2, а осевое сопротивление – 150 Ом / см (таблица 2). Мембранный потенциал покоя был доведен до -73 мВ, и его результирующее входное сопротивление составило 250 МОм (Kawaguchi and Kubota, 1993) (таблица 1). ПД этой модели нейрона FS имели короткую продолжительность и большую постгиперполяризацию. Он ответил на деполяризующий импульс тока (0,05 нА, 500 мс) шестью пиками, как показано на рисунке 2A (вверху), с порогом потенциала действия -53 мВ. Деполяризующий ток 0.2 нА, 500 мс привели к отклику 100 Гц (10 всплесков 100 мс) (рисунок 2A, внизу).

Таблица 2. Активные и пассивные ионные свойства интернейрона ФС модели .

Рис. 2. Подтверждение электрофизиологических характеристик интернейрона FS (A), интернейрона RS (B) и модели интернейрона IS (C) . Реакция модели нейрона FS на увеличивающиеся инъекции деполяризующего тока (A1) по сравнению с экспериментальными данными из записей токового зажима ( A2 , адаптировано из Cauli et al., 1997), выявляют быстрорастущий профиль модели FS. Реакция модели нейрона RS на увеличивающиеся инъекции деполяризующего тока (B1) по сравнению с экспериментальными данными из записей токового зажима ( B2 , адаптировано из Cauli et al. , 1997), показывает регулярный всплеск модели RS. Реакция модели нейрона IS на инъекции деполяризующего тока (C1) по сравнению с экспериментальными данными из записей токового зажима ( C2 , адаптировано из Cauli et al., 1997), выявляют нерегулярные всплески модели IS.

RS Interneuron Модель

Модель интернейрона RS состояла из трех отделов: соматического, дендритного и аксонного (дополнительная таблица 1) и включала механизмы для низкопорогового тока Ca ⁺⁺ (T-тип) и Ih (таблица 3). . Мембранный потенциал был доведен до -64 мВ (Kawaguchi and Kubota, 1993). Емкость мембраны была установлена ​​на 1,2 мкФ / см2, а осевое сопротивление – на 150 Ом / см (таблица 3). Результирующее входное сопротивление составляет 487 МОм (Таблица 1).Модельный нейрон ответил на деполяризующий импульс тока (0,05, 500 мс) 15 пиками с порогом потенциала действия -51 мВ (рис. 2В, внизу). Ток деполяризации 0,2 нА, 500 мс привел к отклику 60 Гц (рис. 2В, вверху).

Таблица 3. Активные и пассивные ионные свойства интернейрона RS модели .

IS Interneuron Модель

Модель интернейрона IS состояла из четырех отсеков: соматического, двух дендритных и аксонального отсеков, имитирующих биполярную клетку (дополнительная таблица 1), и включала механизмы для медленного K + тока, быстрого Ca ⁺⁺ -активированного K + тока и N -тип Ca ⁺⁺ ток (таблица 4).Мембранный потенциал был доведен до -70 мВ (Kawaguchi and Kubota, 1993), емкость мембраны – 1,2 мкФ / см2, а осевое сопротивление – 150 Ом / см (таблица 4). Его входное сопротивление (~ 545 МОм), как показывают электрофизиологические данные (Зайцев, 2005) (Таблица 1). Типичный разряд этой ячейки в ответ на импульсы тока деполяризации состоял из излучения начального кластера из двух-шести AP, в зависимости от уровня деполяризации, за которым следовали AP, излучаемые с нерегулярной частотой (Cauli et al., 1997). Частота разряда увеличивается в зависимости от интенсивности стимуляции в соответствии с электрофизиологическими результатами (Cauli et al. , 1997) (рис. 2C).

Таблица 4. Активные и пассивные ионные свойства интернейрона IS модели .

Модель микросхемы

Мы построили микросхему из 20 моделей нейронов: 16 пирамидальных моделей, основанных на Papoutsi et al. (2013), 2 модели интернейронов FS, 1 модель интернейрона RS и 1 модель интернейрона IS, так что относительное количество интернейронов к нейронам пирамидальной модели составляло 20% (Dombrowski et al., 2001), а относительный ингибирующий вклад, исходящий от интернейронов FS, составлял 50% (Рисунок 4). Свойства связности, включая расположение и количество синаптических контактов, задержки между парами нейронов, а также электрофизиологические свойства их синаптических связей, были основаны на анатомических и электрофизиологических данных, аналогичных значениям, указанным в Papoutsi et al. (2013). В частности, модели пирамидных нейронов были полностью связаны рекуррентно (Wang et al., 2006) в их базальных дендритах с латентными периодами, взятыми из распределения Гаусса с μ = 1. 7 мс и σ = 0,9 (Thomson, Lamy, 2007). Также были включены аутаптические контакты, которые были адаптированы к 1/3 возбуждающих связей (Lubke et al., 1996).

Возможности подключения

Аксон каждой модели пирамидного нейрона проецируется на базальный дендрит других моделей пирамидного нейрона. Модели пирамидных нейронов также проецируются на дендриты моделей FS, модели IS и модели RS. Однако специфика синаптической иннервации в неокортексе подразумевает, что рекуррентная сеть не организована случайным образом (Yoshimura and Callaway, 2005).Аксоны моделей интернейронов FS проецируются на сомы всех моделей пирамидных нейронов. Аксон модели интернейрона RS проецируется на дистальный апикальный дендрит всех моделей пирамидных нейронов (Murayama et al., 2009). Аксон модели интернейрона IS проецируется на сому модели интернейрона RS, обеспечивая тормозящий вход в микросхему, а также в дистальный апикальный дендрит всех моделей пирамидных нейронов. Кроме того, в моделях интернейронов ФС присутствуют ингибирующие аутапсы (Bacci et al. , 2003). Сводка синаптических связей, присутствующих в микросхеме, приведена в Таблице 5.

Таблица 5. Сводка синаптических связей в микросхеме .

Количество синапсов

Общее количество возбуждающих синапсов для трех типов моделей интернейронов и тормозных синапсов на модели пирамидного нейрона было основано на анатомических данных (Tamás et al., 1997a, b; Markram et al., 2004). Общее количество тормозных синапсов на каждом пирамидальном модельном нейроне составляло 13% от общего числа возбуждающих синапсов (Peters et al., 2008). Сводная информация о количестве синапсов, введенных между каждым типом соединения, приведена в таблице 5.

Проверка синаптических механизмов

Проводимость возбуждающих и тормозных синаптических механизмов была скорректирована в соответствии с электрофизиологическими записями (Thomson and Deuchars, 1997; Angulo et al., 1999; Thomson and Destexhe, 1999; Xiang et al., 2002; Bacci et al., 2003; Woo). et al., 2007; Wang et al., 2008; Wang, Gao, 2009). Проводимость одного синапса AMPA-R на модели пирамидного нейрона была отрегулирована так, чтобы он генерировал ответ напряжения 0.1 мВ в соме (Nevian et al., 2007). Ток NMDA был подтвержден протоколом фиксации напряжения, чтобы воспроизвести результаты Wang et al. (2008) (Рисунок 3A). Согласно Wang и Gao (2009), токи, опосредованные AMPA и NMDA, были зарегистрированы на уровне -70 мВ и +60 мВ, соответственно, в моделях нейронов FS и RS. Наши результаты соответствуют экспериментальным данным, как показано на рисунках 3B, C. Относительная доля синаптических компонентов, опосредованных рецепторами NMDA и AMPA, в моделях FS стандартизована на уровне 0.5 (Ван и Гао, 2009). Относительная доля синаптических компонентов, опосредованных рецепторами NMDA и AMPA, в моделях RS стандартизована на уровне 0,8 (Wang and Gao, 2009). Из-за отсутствия экспериментальных данных для модели нейрона IS, его AMPA- и NMDA-опосредованные токи также были смоделированы, чтобы соответствовать моделям нейронов FS и RS, тогда как соотношение NMDA-AMPA было адаптировано так, чтобы модель интернейрона IS могла потенциалы действия огня во время воздействия.

Рис. 3. Проверка синаптических свойств микросхемы.(A1) Текущие отклики от пирамидально-пирамидальной пары слоя 5. Когда мембранные потенциалы поддерживаются на уровне -70 мВ, токи преимущественно опосредуются рецепторами AMPA; тогда как при +60 мВ токи в значительной степени опосредуются рецепторами NMDA (адаптировано из Wang et al., 2008, Copyright 2008 National Academy of Sciences, США). (A2) Смоделированные отклики фиксации напряжения пирамидного модельного нейрона при -70 мВ (токи AMPA) и при +60 мВ (токи NMDA). (B1, B2) Экспериментальный (B1) и моделирование (B2) данных токов AMPA и NMDA в интернейронах FS ( B1 адаптировано из Wang and Gao, 2009). (C1, C2) Экспериментальный (C1) и данные моделирования (C2) токов AMPA и NMDA в интернейронах RS ( C1 адаптировано из Wang and Gao, 2009).

Кроме того, были подтверждены токи, опосредованные рецептором GABA _A (IPSC), между интернейроном FS и пирамидным нейроном, на основе Woo et al. (2007) и IPSC, опосредованный рецептором GABA _B , был подтвержден в сравнении с экспериментальными данными Thomson et al. (1996) как у Papoutsi et al.(2013). По данным Xiang et al. (2002), амплитуда IPSC для пар FS-пирамид имела среднее значение значительно больше, чем для пар RS-пирамид. В частности, ток, опосредованный GABA _A между парой RS-пирамидных нейронов, должен составлять 1/10 опосредованного GABA _A тока между парой FS-пирамидных клеток (Xiang et al., 2002). Из-за отсутствия экспериментальных данных для IPSC пары IS-пирамидных нейронов, опосредованный GABA _A ток этой пары оценивается как 1/10 от GABA _A RS-пирамидной пары.Автоингибирование интернейронов PV намного сильнее, чем ингибирование между интернейронами разных типов, такими как пары IS-RS (Bacci et al., 2003). Аутаптические тормозные токи в интернейронах ФС вызывают относительно большой переходный ток амплитудой 0,35 мА (Bacci et al., 2003). Вышеупомянутый ток моделировался, как описано в Papoutsi et al. (2013). В различных экспериментах отношение NMDA-AMPA, равное 1,25, и соотношение GABAb-to-GABAa, равное 0,2, были взяты в качестве контрольного состояния.

Фоновый шум

Кроме того, для наилучшего моделирования флуктуаций мембранного потенциала, наблюдаемых in vitro, из-за шума стохастического ионного канала (Linaro et al., 2011) искусственный ток с пуассоновскими характеристиками (средняя частота 0,02 Гц) вводился в сомы всех моделей нейронов. В частности, для модели нейрона IS амплитуда этого механизма была больше (средняя частота 0,035 Гц) (Golomb et al., 2007).

Протокол стимуляции

Проксимальные апикальные дендриты моделей пирамидных нейронов стимулировали 120 возбуждающими синапсами (содержащими рецепторы AMPA и NMDA), которые активировались 10 раз при 20 Гц (желтые стрелки на рисунке 4) (Kuroda et al., 1998). Поскольку нейроны внутри микросхемы обладают схожими свойствами стимула (Yoshimura and Callaway, 2005; Petreanu et al., 2009), один и тот же начальный стимул был доставлен всем пирамидным нейронам.

Рисунок 4. Схема микросхемы корректора коэффициента мощности . Микросхема PFC состоит из 16 моделей пирамидных нейронов (P) и 4 моделей интернейронов; 2 модели интернейронов с быстрым спайкованием (FS), 1 модель интернейрона с регулярными пиками (RS) и 1 модель интернейрона с нерегулярными пиками (IS).Все нейроны полностью связаны через повторяющиеся связи. Аксон каждой модели пирамидного нейрона проецируется на базальный дендрит других моделей пирамидного нейрона. Аксон модели интернейрона FS проецируется на сому всех моделей пирамидных нейронов. Аксоны моделей интернейронов RS и IS проецируются на дистальный апикальный дендрит всех моделей пирамидных нейронов. Аксон модели интернейрона IS проецируется на дендрит модели интернейрона RS. Пирамидный нейрон и модели интернейронов ФС также образуют аутаптические синапсы.Постоянная активность микросхемы индуцируется путем обеспечения внешнего синаптического моделирования для всех 16 пирамидных нейронов в их проксимальных апикальных дендритах.

Анализ

Анализ данных выполнялся в Matlab (Mathworks, Inc). Интервалы между спайками (ISI) были рассчитаны для нейронного ответа каждой модели нейрона микросхемы во время стимула и во время постоянной активности. Среднее значение ISI каждого нейрона сети, а также коэффициент вариации в интервале времени 500 мс измеряли для каждого экспериментального состояния.

Синхронизацию или десинхронизацию нейронов измеряли с помощью измерения расстояния SPIKE, которое чувствительно к совпадениям спайков (Kreuz et al., 2011). Для этого измерения мы получали последовательности спайков одновременно из популяции нейронов микросхемы, а затем рассчитывали интервалы времени между последовательными спайками, возникающими в любом из участвующих нейронов. Если между последовательностями импульсов нет фазовых задержек (нейроны срабатывают синхронно), индекс синхронизации будет иметь нулевые значения.В целом, небольшие значения индекса синхронизации указывают на синхронность, тогда как большие значения указывают на асинхронную пиковую активность (как у Papoutsi et al., 2013).

В качестве дополнительной оценки синхронизации или десинхронизации между пиковыми нейронами в микросхеме во время каждого различного состояния мы измерили общее количество пиков, записанных во временных интервалах 1 мс, и построили график с дискретной частотой срабатывания.

спектров мощности было создано на основе суммированных синаптических токов (AMPA, NMDA и GABA _A ), генерируемых пирамидными нейронами в сети, усредненных для 10 испытаний, в течение 1-секундного периода постоянной постоянной активности, 3 с. после окончания раздражителя.Усредненные синаптические токи сначала были прорежены, а затем рассчитан среднеквадратичный спектр мощности с использованием метода периодограмм.

Наличие модели

Код этой модели в среде моделирования NEURON будет доступен после контакта с соответствующим автором и будет размещен в базе данных ModelDB после публикации.

Результаты

Мы использовали модель микросхемы PFC с 20 нейронами, которая включала 16 биофизически детализированных моделей пирамидных клеток и 4 модели интернейронов: 2 FS, 1 RS и 1 IS интернейронная модель, чтобы изучить роль этих типов интернейронных клеток в устойчивых клетках. свойства возникновения и поддержания активности.Все смоделированные нейроны были проверены в сравнении с экспериментальными данными из внутриклеточных записей в срезах головного мозга (рис. 2 – подробности см. В разделе «Методы»). Кроме того, синаптические механизмы были проверены на основании экспериментальных данных (ток AMPA, отношение NMDA-AMPA, токи GABA) (рисунок 3 – подробности см. В разделе «Методы»).

Постоянная активность в сети была вызвана внешним возбуждающим стимулом к ​​апикальному дендриту (рис. 4). Подобно уменьшенной версии модели микросхемы (которая включала 7 нейронов пирамидальной модели и 2 интернейрона FS Papoutsi et al., 2013), постоянная индукция активности зависела от соотношения ГАМК _B к ГАМК _A и отношения NMDA к AMPA на моделях пирамидных нейронов (рис. 5A). Каждая модель нейрона имела различный образец возбуждения во время постоянной активности, в зависимости от ее собственных электрофизиологических характеристик (рис. 5В). Межспайковые интервалы (ISI) модели пирамидного нейрона во время постоянной активности составляли от 60 до 120 мс, то есть частота срабатывания 8-17 Гц (рис. 5C). Коэффициент вариации (CV) ISI, хотя и не очень высокий, как наблюдалось in vivo (Compte, 2006), был выше во время постоянной активности по сравнению с CV во время стимула (рис. 5D).Кроме того, мы обнаружили, что пиковая активность нейронов в сети была синхронизирована как во время реакции на стимул, так и во время постоянной активности, хотя синхронность во время стимула была больше по сравнению с таковой во время постоянной активности (рис. 5E). Эти свойства аналогичны соответствующим свойствам, наблюдаемым при постоянной активности во время задач с рабочей памятью (Constantinidis and Procyk, 2004).

Рисунок 5. Индукция постоянной активности в сети.(A) Вероятность индукции стойкой активности (измеренная из 100 испытаний) зависела от соотношения ГАМКБ к ГАМКА и NMDA-АМРА на нейронах пирамидной модели, как было показано ранее (Papoutsi et al., 2013) . (B) Репрезентативные следы всех моделей нейронов во время стимула и во время постоянной активности. (C) График, показывающий ISI во время стимула и постоянной активности в ячейках 500 мс для всех моделей нейронов. (D) График, показывающий коэффициент вариации во время стимула и постоянной активности в ячейках 500 мс для всех моделей нейронов.ISI увеличивается во время начальной фазы постоянной активности для всех модельных нейронов по сравнению со стимулом. Это не относится к модели интернейронов FS. (E) График скорости срабатывания в дискретном времени, показывающий количество нейронов, которые срабатывают синхронно во время стимула и во время постоянной активности. (F) Изменение соотношения NMDA-AMPA на моделях пирамидных нейронов модулировало ISI, особенно во время начальных фаз постоянной активности. (G) Изменение соотношения NMDA-AMPA на моделях интернейронов FS модулирует вероятность индукции постоянной активности. (H) Изменение отношения NMDA-AMPA на моделях интернейронов FS не повлияло на ISI.

Увеличение соотношения NMDA-AMPA на моделях пирамидных нейронов снизило ISI, особенно на начальных этапах постоянной активности (рис. 5F), что свидетельствует об увеличении частоты возбуждения. С другой стороны, модуляция соотношения NMDA-AMPA на моделях FS действительно модулирует% вероятности индукции постоянной активности (рис. 5G), но не ISI модели пирамидного нейрона (рис. 5H).Это согласуется с представлением о том, что регуляция рецепторов NMDA в интернейронах FS модулирует функцию PFC (Homayoun and Moghaddam, 2007), хотя медленная кинетика рецепторов NMDA может не допускать немедленного изменения срабатывания сети (Rotaru et al., 2011 ). Кроме того, изменение соотношения NMDA-AMPA либо на модели пирамидного нейрона, либо на модели FS не оказывает существенного влияния на синхронность между нейронами в микросхеме как во время стимула, так и во время постоянной активности (дополнительные таблицы 3, 4).Для остальной части исследования мы использовали следующие условия: GABA _B -to-GABA _A ratio = 0,2, NMDA-to-AMPA = 1,25 (модель пирамидного нейрона) и NMDA-to-AMPA = 0,5 (FS модель интернейрона).

Чтобы изучить роль различных типов клеток интернейронов в постоянной активности, мы затем смоделировали сети «нокаута» для каждого подтипа интернейронов. Таким образом, мы сгенерировали микросхему PFC без моделей FS («FS KO») (рис. 6A1), микросхема без модели RS (сеть «RS KO») (рисунок 6A2) и микросхема без модели IS (сеть «IS KO») (рисунок 6A3).Мы обнаружили, что вероятность индукции стойкой активности всегда равна 1 для всех соотношений ГАМК _B -к-ГАМК _A и NMDA-AMPA в сети «FS KO» (рис. 6B1), хотя она не является значимой. изменено в сетевых моделях «RS KO» и «IS KO» (Рисунки 6B2,3). Таким образом, в сети «ФС КО» полностью теряется чувствительность к биофизической модуляции. Кроме того, ISI во время стимула и во время постоянной активности значительно уменьшаются в сети «FS KO» до 15 мс (т.е.е., частота близка к 80 Гц), но существенно не изменилась в сетях «RS KO» и «IR KO» (Рисунок 6C). Кроме того, CV ISI пирамидных нейронов во время стимула и во время постоянной активности значительно снижается в сети «FS KO» (рис. 6D). Это указывает на то, что скорость активации и ее вариабельность моделей пирамидных нейронов строго контролируется активностью моделей интернейронов FS, но не интернейронов RS и IR. Наконец, нейронная синхронность во время постоянной активности также значительно снижается в сети «FS KO», о чем свидетельствуют показатель индекса десинхронизации и график частоты активации в дискретном времени (Рисунки 6E, F).Это снова согласуется с другими исследованиями, предполагающими вклад пиков интернейронов FS на синхронизацию и колебания нейронов (Sohal et al., 2009).

Рисунок 6. Свойства постоянной активности в различных моделях моделируемой сети «интернейрон KO» . (A) Графические изображения модели КО сети интернейрона ФС (А1) , сети КО интернейрона RS модели (А2) , сети КО интернейрона ИС модели (А3) . (B) Графики, показывающие постоянную индукцию активности по различным отношениям NMDA-к-AMPA и GABA _B к ГАМК _A в модели КО сети интернейронов FS модели (B1) , модели сети КО интернейронов RS (B2) , модель сети КО интернейрона IS (B3) . (C) График, показывающий ISI до и во время постоянного в ячейках 500 мс для управления и различных сетевых моделей «KO». (D) График, показывающий CV ISI модели пирамидного нейрона до и во время персистентности в ячейках 500 мс для контрольной и различных сетевых моделей «нокаут». (E) График, показывающий индекс десинхронности в управляющей и различных сетевых моделях «нокаут». (F) График скорости срабатывания в дискретном времени, показывающий синхронизацию между всеми моделями нейронов во время постоянной активности в сетевых моделях «контроль» (вверху) и «FS KO» (внизу).

Поскольку сеть «FS KO» была единственной, показывающей существенные различия в отношении свойств постоянной активности, мы хотели продолжить изучение роли модели интернейронов FS. Таким образом, мы постепенно уменьшали количество ГАМКергических синапсов (как ГАМК _A , так и ГАМК _B ) из модели интернейрона FS на модель пирамидного нейрона, чтобы смоделировать менее серьезное и, возможно, более реалистичное нарушение в нейронной системе FS. функционирует.Мы обнаружили, что уменьшение входных данных модели FS в модель пирамидного нейрона увеличивает вероятность индукции постоянной активности по разным GABA _B -to-GABA _A (NMDA-to-AMPA = 1,25), тогда как при 40% или менее входов FS сохраняется, постоянная активность индуцируется во всех протестированных соотношениях GABA _B -to-GABA _A (фиг. 7A). Это говорит о том, что, когда теряется более 50% входов PV, микросхема PFC ведет себя так, как если бы модель FS не присутствовала, в отношении индукции постоянной активности.Это значительное увеличение индукции постоянной активности делает микросхему нечувствительной к модуляции ГАМК _B .

Рис. 7. Эффекты уменьшения количества ГАМКергических синаптических входов от моделей FS к моделям пирамидных нейронов. (A) Уменьшение количества синаптических входов от нейронов модели FS к нейронам пирамидной модели увеличивает диапазон соотношений GABA _B -to-GABA _A , в которых индуцируется постоянная активность.Когда в микросхеме присутствует менее 40% входных сигналов FS, постоянная активность индуцируется на 100% во всех соотношениях ГАМК _B к ГАМК _A . (B) По мере того, как количество входов FS уменьшается, ISI модели пирамидного нейрона уменьшается. (C) По мере того, как количество входов FS уменьшается, CV ISI модели пирамидного нейрона уменьшается. (D) Синхронность между всеми моделями нейронов во время постоянной активности значительно снижается, когда в микросхеме отсутствуют входы PV, в то время как она увеличивается за счет уменьшения количества синаптических входов от нейронов модели FS к нейронам пирамидальной модели.

Кроме того, по мере того, как входные данные модели FS уменьшаются, ISI модели пирамидного нейрона во время постоянной активности постепенно уменьшаются, следовательно, частота возбуждения постепенно увеличивается (Рисунок 7B). Изменчивость ISI также уменьшается, когда входные данные FS уменьшаются до 60% или более, что делает этот индекс наиболее чувствительным к входным данным FS (рис. 7C). Наконец, индекс десинхронизации среди моделей нейронов в микросхеме постепенно уменьшается при уменьшении количества входов FS, но затем увеличивается, когда входы FS отсутствуют (т.е., сеть «ФС КО») (Рисунок 7D). Это говорит о том, что синхронность на самом деле увеличивается, когда процент входов FS в модели пирамидных нейронов блокируется, но затем уменьшается, когда входы отсутствуют.

Многие роли нейронов FS в функциях корковой сети были приписаны его специфической связности, в частности проекции нейронов FS на сомы пирамидных нейронов (Lovett-Barron et al., 2012; Royer et al., 2012) . Однако по дизайну экспериментальные манипуляции не могут отличить целевое местоположение интернейрона от его физиологических характеристик.Итак, следующим шагом было детальное изучение роли этой специфической связи путем изменения места проекции модели нейрона FS на различные дендритные местоположения пирамидных нейронов, отличных от сомы; на базальных дендритах (сеть D0) (Рисунок 8A1), на проксимальных дендритах (сеть D1) (Рисунок 8A2), на дистальных дендритах (сеть D2) (Рисунок 8A3). Когда вход FS расположен где-то еще, кроме сомы, тогда вероятность индукции постоянной активности увеличивается до 100% (рисунок 8D), в то время как ISI и вариабельность ISI во время постоянной активности значительно снижаются (рисунки 8B, C).Кроме того, когда вход модели FS расположен в дендритных участках, а не в соме, индекс десинхронизации уменьшается, что свидетельствует об увеличении синхронности (рис. 8E). Следовательно, если модели нейронов FS не проецируются на сому, сетевая активность во время постоянной активности напоминает состояние, когда 50% меньших входов FS в сому являются активными (рис. 7).

Рис. 8. Свойства постоянной активности, когда модель интернейрона FS проецируется на различные дендритные компартменты .Были сконструированы различные варианты микросхемы PFC, чтобы изучить влияние места проекции нейронов модели FS на пирамидные нейроны. (A) Графические изображения модели интернейрона FS, проецируемого на базальный (D0) (A1) , проксимальный (D1) (A2) и дистальный (D2) (A3) дендритный компартмент модель пирамидного нейрона. (B) График, показывающий ISI до и во время постоянного в ячейках 500 мс для управления и различных сетей проектируемых сайтов.ISI моделей пирамидных нейронов уменьшены во всех микросхемах, в которых нейроны модели FS проецируются на дендритные компартменты моделей пирамидных нейронов. (C) График, показывающий CV ISI до и во время сохранения в ячейках 500 мс для контрольных и различных сайтов проектирования. CV ISI моделей пирамидных нейронов снижены во всех микросхемах, в которых нейроны модели FS проецируются на дендритные компартменты моделей пирамидных нейронов. (D) График, показывающий индукцию постоянной активности в контрольной и различных сетях проектирующих сайтов FS. (E) График, показывающий индекс синхронности в сети контрольных и различных проектируемых сайтов.

Соматическое торможение, обеспечиваемое интернейроном FS, по-видимому, необходимо для индукции правильной частоты возбуждения во время постоянной активности. Чтобы исключить возможность того, что тот же перисоматический ингибирующий эффект может быть достигнут другими типами интернейронов, мы изменили сеть, изменив проекцию и количество интернейронов FS на интернейрон RS (обратная сеть RS) (рис. 9A1) и с IS. интернейрон (обратная сеть IS) (рис. 9A2).Когда один интернейрон FS проецируется в дистальные дендриты пирамидных нейронов, но два интернейрона RS или два ISI обеспечивают соматическое ингибирование пирамидных нейронов, вероятность индукции постоянной активности увеличивается (рис. 9E), в то время как ISI и изменчивость ISI во время постоянной активности значительно уменьшаются (Рисунки 9B, C). Наконец, индекс десинхронизации уменьшается в обеих обратных сетях (рис. 9D). Вышеуказанные результаты оказались устойчивыми к изменениям кинетики возбуждающих синаптических механизмов моделей RS и IS и к изменениям значений проводимости тормозного синаптического механизма, которые модели RS и IS предоставляют своим связанным моделям нейронов (дополнительные рисунки 1, 2). ).Наши результаты также оказались устойчивыми к увеличению частоты (40 Гц) стимуляции, используемой для инициации постоянной активности (дополнительный рисунок 3). Эти результаты предполагают, что соматическое ингибирование, обеспечиваемое специфически FS-нейроном, необходимо для частоты возбуждения во время постоянной активности и позволяет модулировать индукцию постоянной активности. С другой стороны, синхронность микросхемы PFC может быть увеличена путем изменения либо проекции модели FS, либо изменения физиологического профиля моделей интернейронов, проецируемых на сому.

Рис. 9. Различные варианты микросхемы PFC были сконструированы для того, чтобы изучить эффект пикового профиля модели нейрона, который обеспечивает соматическое ингибирование пирамидного нейрона . (A) Графические изображения микросхемы, в которой 2 модели интернейрона RS проецируются на сому, а модель интернейрона 1 FS проецируется на дистальный дендритный отсек моделей пирамидных нейронов (Reverse RS) (A1) и еще одного Микросхема, в которой 2 модели интернейрона IS проецируются на сому, а модель интернейрона 1 FS проецируется на дистальный дендритный отсек моделей пирамидных нейронов (Reverse IS) (A2) . (B) График, показывающий ISI до и во время постоянного в ячейках по 500 мс для управления и двух «обратных» состояний сети. ISI моделей пирамидных нейронов снижены во всех микросхемах, в которых нейрон модели FS проецируется на дистальные дендритные компартменты моделей пирамидных нейронов, в то время как любая из двух других моделей нейронов проецируется на сомы пирамидных нейронов. (C) График, показывающий CV ISI до и во время постоянного в ячейках 500 мс для управления и двух «обратных» состояний сети.CV ISI моделей пирамидных нейронов снижены во всех микросхемах, в которых нейрон модели FS проецируется на дистальные дендритные компартменты моделей пирамидных нейронов, в то время как любая из двух других моделей нейронов проецируется на сомы пирамидных нейронов. (D) График, показывающий индекс синхронности в управлении и два «обратных» состояния сети. (E) График, показывающий индукцию постоянной активности в контроле и двух «обратных» состояниях сети.

В попытке сравнить наши результаты с доступной литературой относительно изменений в колебаниях сети при наличии дефектов ингибирования, мы проанализировали спектры мощности суммированных синаптических токов в различных модельных сетях, о которых сообщалось выше. В нашей сети управления мы наблюдаем наличие пика в спектре мощности на 20 Гц и меньшего пика на 40 Гц (рис. 10A, темно-синяя кривая). Оба пика отсутствуют в сети FS KO, ​​что свидетельствует о значительной роли нейрона модели FS в поддержании этих колебаний.Кроме того, в сети RS KO уменьшается только пик 40 Гц, в то время как спектр мощности сети IS KO такой же, как у контрольной (рисунок 10A). Оба пика отсутствуют, когда остается 50% или менее входного сигнала FS в нейрон пирамидальной модели, однако пик на 40 Гц уже уменьшается, когда остается 80% входных сигналов FS (рис. 10B). Наконец, когда соматическое торможение обеспечивается нейроном RS или IS, пики на 20 и 40 Гц еще больше (рис. 10C). Таким образом, наши результаты показывают, что вход FS имеет решающее значение для поддержания колебаний сети, а также раскрывает новую роль модели нейрона RS в поддержании в первую очередь колебаний 40 Гц.

Рис. 10. Спектры мощности суммарной синаптической активности в модельной сети. (A) Спектры мощности сетей управления, FS KO, ​​RS KO и IS KO. (B) Спектры мощности сетей с разным процентом оставшихся входов FS на пирамидальных моделях. (C) Спектры мощности управления по сравнению с сетями обратного RS и обратного IS.

Обсуждение

В этом исследовании мы специально определили отдельные и специфические роли интернейронов FS в свойствах постоянной активности.Во-первых, мы определили, что ввод тока NMDA в интернейроны только модулирует индукцию постоянной активности, но не ее пиковые свойства во время постоянной активности. Во-вторых, мы обнаружили, что входы FS-нейронов в пирамидные нейроны модулируют индукцию постоянной активности по принципу «все или ничего», в то время как свойства пиков во время постоянной активности градиентно. В-третьих, перемещение входов FS от сомы к другим дендритным компартментам имеет аналогичные эффекты для полного удаления нейронов FS из сети, указывая на значительную роль проектирующего сайта нейрона FS.Наконец, мы показываем, что замена соматического торможения моделями нейронов RS или IS не отменяет изменения индукции или частоты возбуждения, но изменяет синхронизацию нейронов (увеличивается за пределами контрольного состояния).

NMDA-рецепторы в пирамидальном нейроне против интернейронов

Роль токов NMDA пирамидных нейронов в постоянной активности и задачах рабочей памяти хорошо известна (Wang, 2001). Результаты нашего моделирования подтверждают значение токов NMDA пирамидных нейронов в индукции постоянной активности и модуляции как индукции, так и свойств возбуждения во время постоянной активности.Однако роли NMDA-рецепторов в интернейронах уделялось гораздо меньше внимания, особенно при модельных исследованиях постоянной активности. Результаты нашего моделирования показывают, что увеличение токов NMDA на интернейроны FS снижает вероятность индукции постоянной активности, в то время как уменьшение токов NMDA на интернейроны FS увеличивает вероятность индукции постоянной активности (рис. 5G). Эта двунаправленная модуляция предполагает, что рецепторы NMDA на интернейронах FS играют критическую роль в индукции постоянной активности и, следовательно, в производительности рабочей памяти.Наши результаты частично согласуются с более общей кортикальной моделью (Spencer, 2009), показывающей влияние NMDA на интернейроны FS на сетевую активность и синхронизацию. Кроме того, поскольку NMDA на интернейронах FS модулирует индукцию постоянной активности в нашей модели, мы прогнозируем, что это может ухудшить рабочую память и другие функции PFC. В самом деле, удаление функциональных NMDA рецепторов из интернейронов FS, как было показано, приводит к таким поведенческим дефектам (Belforte et al., 2009).

Роль интернейронов в синхронности нейронов и гамма-частотных колебаниях

Было высказано предположение, что корковые колебания, особенно гамма-частоты, вносят значительный вклад в некоторые когнитивные функции, такие как избирательное внимание, восприятие.Считается, что эти колебания отражают синхронную активность ритмично запускаемых нейронов (Jensen et al., 2007). Активность интернейронов PV / FS, как было обнаружено в нескольких исследованиях, как экспериментальных, так и вычислительных, играет значительную роль в поддержании вышеуказанных колебаний и синхронизации нейронов (Borgers et al., 2008; Cardin et al., 2009; Sohal et al. , 2009; Vierling-Claassen et al., 2010).

Гамма-колебания, как было показано, увеличивают взаимную информацию между входящей синаптической частотой и выходом потенциалов действия (Sohal et al., 2009).

В нашей модели существует двунаправленная модуляция нейрональной синхронности интернейроном FS. Уменьшение входного сигнала FS приводит к увеличению синхронности, в то время как смоделированное состояние «KO» приводит к снижению синхронности. Замена входа FS на нейроны RS или IR увеличила синхронность, но вышла за уровни управляющей сети. Это говорит о том, что влияние ввода FS на синхронность нейронов сложное. Небольшое сокращение входных сигналов FS (20%) приводит как к увеличению синхронности, так и к небольшому отклонению в скорости срабатывания и изменчивости ISI, предполагая, что это может быть полезно для сетевой активности и, возможно, может привести к улучшению рабочей памяти.Однако снижение на 40% или больше синаптических входов, опосредованных FS, приводит не только к увеличению синхронности, но также к увеличению частоты возбуждения и снижению вариабельности ISI, указывая на возможный дефект, который может двигать сетевую активность в сторону эпилептиформного поведения. Следовательно, как упоминалось в Yu et al. (2004), «это не более слабое или сильное, но соответствующее синхронное состояние может иметь большее функциональное значение при сенсорном кодировании».

Изменения интернейронов и болезни

Совпадающие экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что дисфункция ГАМКергической системы и связанный с этим дисбаланс между возбуждением и торможением в коре головного мозга лежит в основе, по крайней мере, части патофизиологии нескольких нейропсихиатрических расстройств, таких как шизофрения, эпилепсия и аутизм (Marín, 2012).

В частности, дефекты интернейронов очень сильно связаны с шизофренией (Lewis et al., 2005). Было показано, что у больных шизофренией снижены уровни синтезирующего ГАМК фермента, GAD67 и PV (Akbarian, 1995; Volk et al., 2001). Кроме того, GAD67 и PV также снижены в нескольких моделях шизофрении на животных (Braun et al., 2007; Lodge et al., 2009). Кроме того, при шизофрении были обнаружены как снижение нагрузки на рабочую память, так и снижение мощности гамма-осцилляторной активности в дорсолатеральном ПФК (Gonzalez-Burgos and Lewis, 2008), что также наблюдается при инактивации интернейронов ЛВ светом (Sohal et al., 2009).

Снижение маркеров ингибирующей передачи, таких как количество дифференцированных интернейронов PV и CB, обнаруживается в моделях аутизма на животных (Eagleson et al., 2010; Fu et al., 2012), в то время как снижение GAD67 (маркер ингибирующей передачи) также снижается у людей с аутизмом (Fatemi et al., 2002). Кроме того, снижение гамма-ответа в затылочной коре также было обнаружено в исследовании на людях (Wright et al., 2012).

Эпилепсия – еще одно заболевание, связанное с уменьшением популяции интернейронов, о чем в основном свидетельствует появление эпилептического поведения на животных моделях с уменьшенным количеством интернейронов (Cobos et al., 2005; Батт и др., 2008; Гант и др., 2009; Peñagarikano et al., 2011). Более того, эпилепсия характеризуется чрезмерной синхронностью нейронов (Traub and Wong, 1982), предполагая, что снижение функции интернейронов также может быть связано с повышенной синхронностью.

Наши результаты предсказывают, что уменьшение более чем на 50% количества интернейронов или ГАМКергических синапсов приводит к нарушению индукции устойчивой активности, специфичной для стимула. Следовательно, любой тип стимула, независимо от нейромодуляции, может привести к постоянной активности, состоянию, которое должно значительно ухудшить выполнение задач с рабочей памятью и других когнитивных функций, зависимых от PFC, таких как внимание и поведенческая гибкость.

Связь и физиологические свойства

Все три различных подтипа интернейронов различаются по своим физиологическим характеристикам, а также по расположению синаптических мишеней. В частности, для интернейрона FS он имеет FS, высокочастотный физиологический профиль и в первую очередь нацелен на соматическую область пирамидных нейронов (Markram et al., 2004). Было высказано предположение, что наблюдаемая функция конкретных подтипов интернейронов в основном связана с расположением их синаптических мишеней (Wang et al., 2004). Значение проекционного сайта в пирамидных нейронах также было показано в нашем исследовании, поскольку различия в индукции постоянной активности, частоте возбуждения и вариабельности ISI видны, когда интернейрон FS проецируется в любой дендритный компартмент, а не в сому. Однако наши симуляции также показывают, что физиологический профиль FS также необходим, поскольку замена модели нейрона FS на модели нейронов RS или IR в соме не отменяет изменения индукции, частоты возбуждения и вариабельности ISI.Вместо этого изменения синхронности обращаются, но не до базовых уровней. В частности, когда соматическое торможение обеспечивается нейронами RS или IS, синхронность и сетевые колебания становятся сильнее. Это говорит о том, что соматическое торможение, обеспечиваемое интернейронами с активностью FS, абсолютно необходимо для различных свойств постоянной активности. Однако любой тип ингибирования, опосредованный моделями нейронов RS или IR, может поддерживать и даже дополнительно увеличивать синхронность нейронов.Таким образом, общее соматическое торможение может служить в качестве водителя ритма постоянной активности, но соматическое торможение, опосредованное ФС, необходимо для правильного проявления свойств устойчивой активности.

Ограничения модели

Наша модельная микросхема включает в себя разные типы модельных нейронов (пирамидный нейрон и 3 разных типа интернейронов). Как видно из методов, модельная сеть, используемая в этой работе, сильно ограничена доступными экспериментальными данными. Однако источники неточности могут быть внесены из-за вариабельности препаратов, используемых для получения экспериментальных данных, а также из-за ограниченной доступности данных в отношении конкретной области мозга нашего исследования (префронтальная кора) и определенного слоя (слой V). .По возможности данные, используемые для проверки моделей, были взяты из исследований пирамидных нейронов слоя V или различных типов интернейронов в префронтальной коре (Зайцев, 2005; Peters et al., 2008; Wang et al., 2008; Wang and Гао, 2009). Однако в случаях, когда не было доступных данных из определенной области и определенного слоя, данные из неспецифической лобной коры (Kawaguchi and Kubota, 1993; Lubke et al., 1996; Thomson and Lamy, 2007; Woo et al., 2007) ) или специфические первичные сенсорные области либо для пирамидных нейронов, либо для интернейронов (Cauli et al., 1997; Tamás et al., 1997a, b; Xiang et al., 2002; Toledo-Rodriguez et al., 2005) и были использованы. Еще одна проблема, связанная с доступными данными, используемыми для ограничения модели, – это возраст животных, использованных в экспериментальных исследованиях. Большинство приведенных выше исследований, использованных для проверки наших моделей, проводилось на грызунах очень молодого возраста (до месяца), хотя некоторые из них были, например, на взрослых животных (Wang and Gao, 2009). Поскольку становится очевидным, что возраст играет очень важную роль в клеточной физиологии и лежащих в основе клеточных механизмах (McCutcheon and Marinelli, 2009), наши выводы ограничиваются использованием конкретных доступных данных.Если станут доступны более конкретные данные из префронтальной коры, предпочтительно от взрослых, конкретные или будущие модели могут быть ограничены более строгим образом.

Кроме того, имеющиеся данные также изменчивы в отношении конкретного исследованного слоя. Следовательно, исследования с использованием приматов предполагают, что рекуррентные сети в основном на уровне III и в меньшей степени на уровне V PFC опосредуют постоянную активность, наблюдаемую во время задач рабочей памяти (Wang et al., 2013). Несколько моделей рабочей памяти в литературе (Compte et al., 2000; Wang et al., 2004) моделируют рекуррентные сети уровня III (Kritzer and Goldman-Rakic, 1995) в большем масштабе по сравнению с моделью, представленной здесь. Однако основные результаты, касающиеся вклада, например, токов NMDA, аналогичны. Даже модели слоя III ограничивают свои биофизические параметры, используя электрофизиологические записи слоя V (Seamans et al., 1997) или записи, не ограниченные конкретным слоем (Connors and Gutnick, 1990; Hammond and Crepel, 1992). В свете недавних данных о различиях в биофизических свойствах пирамидных нейронов слоя III и V (Bremaud et al., 2007; de Kock, 2013), будущие исследования по моделированию могут быть еще более ограничены записями, специфичными для слоя, возможно, раскрывая специфичное для слоя кодирование информации или свойства постоянной активности.

Прогнозы моделей и будущее использование

Наша модель генерирует два важных прогноза, которые можно проверить экспериментально. Во-первых, он предсказывает, что модуляция тока NMDA на интернейронах модулирует только индукцию постоянной активности, а не возбудимость или синхронность нейронов во время постоянной активности.Таким образом, блокада рецепторов NMDA, в частности, в интернейронах, может увеличивать возникновение состояний вверх и вниз в экспериментах in vitro или увеличивать постоянную активность неселективных стимулов в задачах in vivo . Во-вторых, он предсказывает, что постепенное снижение процента ФС-опосредованных ГАМКергических синапсов значительно увеличит скорость активации во время постоянной активности и уменьшит вариабельность ISI. Например, в моделях животных с пониженным содержанием ГАМКергических нейронов (Peñagarikano et al., 2011; Vidaki et al., 2012), можно было бы ожидать очень значительного увеличения возникновения состояний вверх и вниз, во время которых частота активации нейронов будет увеличиваться, а вариабельность ISI уменьшаться.

Кроме того, из-за уровня биофизической детализации и обширных проверок, модельная сеть может использоваться в качестве инструмента для дальнейшего определения роли интернейронов в постоянной активности и активности, зависимой от стимулов. Некоторые примеры исследований, которые могут использовать и / или расширять модель, включают, помимо прочего, (а) определение роли двух других типов интернейронов (модели RS и IS) при различных протоколах стимуляции, (б) изучение роли специфических биофизических механизмов на интернейронах при постоянной активности или активности, зависимой от стимула, и (c) расширение модельной сети для включения правил пластичности, специфичных для различных типов интернейронов.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантом Мари-Кюри IOF (FEAR MEMORY TRACE-253388) и наградой NARSAD для молодых исследователей Кириаки Сидиропулу и стартовым грантом ERC Панайоте Пойрази («dEMORY», ERC-2012-StG-311435).

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: http: // www.frontiersin.org/journal/10.3389/fncir.2014.00007/abstract

Список литературы

Акбарян С. (1995). Экспрессия гена декарбоксилазы глутаминовой кислоты снижается без потери нейронов в префронтальной коре головного мозга шизофреников. Arch. Gen. Psychiatry 52, 258–266. DOI: 10.1001 / archpsyc.1995.03950160008002

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ангуло М.С., Россье Дж. И Аудинат Э. (1999). Постсинаптические рецепторы глутамата и интегративные свойства быстрых интернейронов в неокортексе крыс. J. Neurophysiol . 82, 1295–1302.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Баччи А., Хугенард Дж. Р. и Принс Д. А. (2003). Функциональная аутаптическая нейротрансмиссия в быстрых интернейронах: новая форма подавления обратной связи в неокортексе. Дж. Neurosci . 23, 859–866.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Белфорте, Дж. Э., Зсирос, В., Склар, Э. Р., Цзян, З., Ю, Г., Ли, Ю. и др. (2009). Постнатальная абляция рецепторов NMDA в кортиколимбических интернейронах придает фенотипы, подобные шизофрении. Nat. Neurosci . 13, 76–83. DOI: 10.1038 / nn.2447

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Боргерс К., Эпштейн С. и Копелл Н. Дж. (2008). Гамма-колебания опосредуют конкуренцию стимулов и выбор внимания в модели корковой сети. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 105, 18023–18028. DOI: 10.1073 / pnas.0809511105

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Браун, И., Гений, Дж., Грюнзе, Х., Бендер, А., Моллер, Х.-Дж., и Ружеску, Д. (2007). Изменения гиппокампа и префронтальных ГАМКергических интернейронов на животной модели психоза, вызванного антагонизмом к рецепторам NMDA. Schizophr. Res . 97, 254–263. DOI: 10.1016 / j.schres.2007.05.005

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Бремо А., Уэст Д. К. и Томсон А. М. (2007). Биномиальные параметры различаются между слоями неокортекса и разными классами связей в неокортексе взрослых крыс и кошек. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 104, 14134–14139. DOI: 10.1073 / pnas.0705661104

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Батт, С. Дж. Б., Соуза, В. Х., Фуччилло, М. В., Хьерлинг-Леффлер, Дж., Миёси, Г., Кимура, С. и др. (2008). Требование Nkx2-1 во временной спецификации подтипов корковых интернейронов. Нейрон 59, 722–732. DOI: 10.1016 / j.neuron.2008.07.031

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кардин, Дж.A., Carlen, M., Meletis, K., Knoblich, U., Zhang, F., Deisseroth, K., et al. (2009). Управление быстропротекающими клетками вызывает гамма-ритм и контролирует сенсорные реакции. Природа 459, 663–667. DOI: 10.1038 / nature08002

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Cauli, B., Audinat, E., Lambolez, B., Angulo, M.C., Ropert, N., Tsuzuki, K., et al. (1997). Молекулярное и физиологическое разнообразие корковых непирамидных клеток. Дж. Neurosci .17, 3894–3906.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Cobos, I., Calcagnotto, M. E., Vilaythong, A. J., Thwin, M. T., Noebels, J. L., Baraban, S. C., et al. (2005). Мыши, лишенные Dlx1, демонстрируют специфическую для подтипа потерю интернейронов, снижение ингибирования и эпилепсию. Nat. Neurosci . 8, 1059–1068. DOI: 10.1038 / nn1499

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Compte, A. (2006). Вычислительные и in vitro исследования постоянной активности: переход к клеточным и синаптическим механизмам рабочей памяти. Neuroscience 139, 135–151. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.011

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Компте, А., Брунель, Н., Гольдман-Ракич, П. С. и Ван, X. J. (2000). Синаптические механизмы и сетевая динамика, лежащие в основе пространственной рабочей памяти в модели корковой сети. Cereb. Cortex 10, 910–923. DOI: 10.1093 / cercor / 10.9.910

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Домбровский, С.М., Хилгетаг, К.С., и Барбас, Х. (2001). Количественная архитектура отличает префронтальные корковые системы макаки-резуса. Cereb. Cortex 11, 975–988. DOI: 10.1093 / cercor / 11.10.975

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Иглсон, К. Л., Гравиелле, М. К., Шулютер МакФадьен-Кетчум, Л. Дж., Рассек, С. Дж., Фарб, Д. Х., и Левитт, П. (2010). Генетическое нарушение гена риска расстройств аутистического спектра PLAUR вызывает изменения субъединиц рецептора ГАМК. Неврология 168, 797–810. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2010.03.066

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фатеми, С. Х., Халт, А. Р., Стэри, Дж. М., Канодиа, Р., Шульц, С. К., и Реалмуто, Г. Р. (2002). Белки декарбоксилазы глутаминовой кислоты 65 и 67 кДа снижены в париетальной и мозжечковой коре головного мозга аутистов. Biol. Психиатрия 52, 805–810. DOI: 10.1016 / S0006-3223 (02) 01430-0

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Fu, C., Cawthon, B., Clinkscales, W., Bruce, A., Winzenburger, P., and Ess, K.C. (2012). Развитие и функция ГАМКергических интернейронов модулируются геном Tsc1. Cereb. Cortex 22, 2111–2119. DOI: 10.1093 / cercor / bhr300

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Gant, J. C., Thibault, O., Blalock, E. M., Yang, J., Bachstetter, A., Kotick, J., et al. (2009). Уменьшение количества интернейронов и увеличение припадков у мышей с дефицитом нейропилина 2: последствия для аутизма и эпилепсии. Эпилепсия 50, 629–645. DOI: 10.1111 / j.1528-1167.2008.01725.x

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Голомб Д., Доннер К., Шахам Л., Шлосберг Д., Амитаи Ю. и Хансель Д. (2007). Механизмы возбуждающих паттернов в корковых интернейронах с быстрым спайком. PLoS Comput. Биол . 3: e156. DOI: 10.1371 / journal.pcbi.0030156

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гонсалес-Бургос, Г., и Льюис, Д.А. (2008). ГАМК-нейроны и механизмы сетевых колебаний: значение для понимания корковой дисфункции при шизофрении. Schizophr. Бык . 34, 944–961. DOI: 10.1093 / schbul / sbn070

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Guidotti, A., Auta, J., Davis, J. M., Dong, E., Grayson, D. R., Veldic, M., et al. (2005). ГАМКергическая дисфункция при шизофрении: новые стратегии лечения на горизонте. Психофармакология 180, 191–205.DOI: 10.1007 / s00213-005-2212-8

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Homayoun, H., and Moghaddam, B. (2007). Гипофункция рецептора NMDA оказывает противоположное действие на интернейроны префронтальной коры и пирамидные нейроны. Дж. Neurosci . 27, 11496–11500. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2213-07.2007

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кавагути Ю. и Кубота Ю. (1993). Корреляция физиологических подгрупп непирамидных клеток с парвальбумин- и кальбиндин (D28k) -иммунореактивными нейронами в слое v лобной коры головного мозга крысы. J. Neurophysiol . 70, 387–396.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Кройц, Т., Чичарро, Д., Грешнер, М., и Анджеяк, Р. Г. (2011). Временные и масштабные адаптивные меры синхронности спайковых поездов. J. Neurosci. Методы 195, 92–106. DOI: 10.1016 / j.jneumeth.2010.11.020

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Критцер, М. Ф., и Гольдман-Ракич, П. С. (1995). Организация внутренних цепей основных слоев и подслоев дорсолатеральной префронтальной коры у макаки-резуса. J. Comp. Neurol . 359, 131–143. DOI: 10.1002 / cne.9035