Универсальный внешний накопитель для всех iOS-устройств, совместим с PC/Mac, Android
Header Banner
8 800 100 5771 | +7 495 540 4266
c 9:00 до 24:00 пн-пт | c 10:00 до 18:00 сб
0 Comments

Содержание

ПРЕОБРАЗОВАТЕЛЬ НАПРЯЖЕНИЯ 1,5 – 9 ВОЛЬТ

   Для питания цифрового мультиметра от 1 батарейки АА вместо “кроны” 9 В собрал недавно этот преобразователь. Хотя от него можно запитать что угодно, не обязательно тестеры. В отличии от специализированных DC-DC инверторов, тут всего пару транзисторов и катушка. Монтаж навесной, прямо на разъеме от батареи. В случае чего можно будет легко отсоединить и вернуть “крону”.

Схема преобразователя на 9 В

   Самый энергоемкий режим в мультиметре – прозвонка. Если напряжение питания сильно падает при замыкании щупов, то нужно увеличить диаметр провода L2 (остановился на 0,3 мм ПЭВ-2). Диаметр провода L1 не критичен, я использовал 0,18 мм и только из соображений “живучести”, так как более тонкие можно нечаянно оторвать. В итоге собрал эту схему с кольцом D=12 d=7 h=5 мм на VT1 2SC3420 – без нагрузки качает 100 В, он оказался лучше всех (R1 = 130 Ом). Также удачно испытаны КТ315А (слабоват, R1 = 1 кОм), КТ863 (качает хорошо).

Отладка схемы

   Отсоединяем ZD1, вместо R1 ставим подстроечное сопротивление 4,7кОм; в качестве нагрузки- R= 1кОм. Добиваемся максимального напряжения на нагрузке, изменяя сопротивление R1. Без нагрузки эта схема легко выдает 100 вольт и более, так что при отладке ставьте C2 на напряжение не менее 200V и не забывайте его разряжать. 

Важное дополнение. Кольцо здесь применять необязательно! Берем готовый дроссель на 330 мГн и выше, поверх его обмотки мотаем любым проводом 20-25 витков L1, фиксируем термоусадкой. И ВСЕ! Качает даже лучше, чем кольцо.

   Проверено мной с VT1 2SC3420 и IRL3705 (R1 = 130 Ом, VD1 – HER108). Полевой транзистор IRL3705 отлично работает, но ему нужно напряжение питания хотя бы 1 В и между затвором и массой резистор несколько килоом и стабилитрон на 6-10 В. Если не работает, то меняем местами концы одной из обмоток. При экспериментах преобразователь действительно работал начиная даже от 0,8 В!

   Далее сделал еще один экземпляр – тоже успешно. Что касается КПД схемы, подсчитаем: измеренный ток потребления 53 мА, напряжения на входе 0.763V и выходе 6.2V и Rout = 980 Ом.

   На входе Pin=Iin*Uin=0.053A*0.763V=0.04043W 

   На выходе Pout=Uout*Uout/Rout =6.2V*6.2V/980=0.039224W (Ватт). 

   КПД = Pout/Pin= 0,969 или 96.9% – прекрасный результат!

   Пусть даже 90% будет – тоже не слабо. Откровенно говоря, эта схемка с кольцом давно известна, я лишь добавил обратную связь по Uout на полевом транзисторе и догадался домотать и использовать готовый дроссель, ибо на кольцах мотать неудобно, да и лень, пусть даже и 20 витков. И габариты у кольца побольше. Автор статьи – Evgeny:)

   Форум по ИП

   Форум по обсуждению материала ПРЕОБРАЗОВАТЕЛЬ НАПРЯЖЕНИЯ 1,5 – 9 ВОЛЬТ

Босова Л. Л.

Каталог

Поиск книг Электронные приложения

Подписка на рассылку

Стихи о нас

Богатство
Идей,
Новизна,
Оптимизм и
Мудрость
Рождению гениев пусть помогает трудность.

Трудности эти уже превратились в смыслы.
Борьба,
Интерес,
Наука,
Ответственность,
Мысли…

Тивикова С.К., зав. каф. начального образования НИРО

Обратная связь

Отправить сообщение с сайта

Социальные сети

Босова Людмила Леонидовна
д.п.н, заслуженный учитель РФ, автор УМК по информатике для основной и старшей школы., зав. кафедрой теории и методики обучения математике и информатике Института математики и информатики МПГУ
Авторская мастерская
В поддержку УМК работает сайт https://bosova.ru/   E-mail: [email protected] | Блог | Форум: Босова Л. Л. | Видеолекции  
 
Дорогие коллеги!
Современная школьная информатика — это дисциплина, направленная на формирование широкого спектра метапредметных образовательных результатов, отвечающая требованиям времени и непрерывно изменяющаяся в соответствии с этими требованиями. Сегодня основные изменения в содержании школьного курса информатики связаны: с пересмотром содержания общего образования в целом, с развитием самой информатики как области знания, с широким использованием средств информационных и коммуникационных технологий в образовательном процессе. Еще б?льшие изменения происходят в методике организации образовательного процесса, где в соответствии с ФГОС взят курс на формирование умения учиться; на переход от «изолированного» изучения учащимися системы научных понятий, составляющих содержание учебного предмета, к включению содержания обучения в контекст решения значимых жизненных задач; на переход от индивидуальной формы усвоения знаний к признанию решающей роли учебного сотрудничества в достижении целей обучения.
Предлагаемый вашему вниманию УМК отвечает всем современным требованиям и обеспечивает:
  • развитие мотивационных, операциональных и когнитивных личностных ресурсов учащихся;
  • формирование ИКТ-компетентности и подготовку школьников к сдаче ГИА;
  • подготовку молодых людей к жизни и продолжению образования в современном высокотехнологичном мире.

Информационное письмо об УМК Л.Л. Босовой (от 14 августа 2019)

Базовый, оптимальный и расширенный комплекты УМК Босова Л.Л. 5-11 классы

УМК «Информатика» 5-6 классы. Авторы Босова Л.Л., Босова А.Ю.

Файлы-заготовки к учебникам
5 класс 6 класс

Внимание! Опубликованы фрагменты учебных изданий!

Самостоятельные и контрольные работы

Состав УМК «Информатика» 10-11 классы. Базовый уровень. Авторы Босова Л.Л., Босова А.Ю.

Файлы-заготовки к учебникам
Заготовки для компьютерного практикума 10-11 класс

Внимание! Опубликованы фрагменты учебных изданий!

Самостоятельные и контрольные работы

Видеоматериалы

Уважаемые коллеги!

В настоящее время, когда многие школы (классы) вынуждены переходить на дистанционный формат работы, востребованными становятся видеообъяснения — короткие видеоролики с изложением основных изучаемых вопросов. Мы подготовили и начинаем публикацию таких видеоматериалов по информатике для 7-9 и 10-11 классов.
Надеемся, материалы будут полезны вам при организации дистанционных уроков и помогут ученикам освоить новое содержание.

7 класс
Основные компоненты компьютера (https://youtu.be/HEvbfetdR7o)
Персональный компьютер (https://youtu.be/2ymsk4IVY8g)
Программное обеспечение компьютера. Системное ПО (https://youtu.be/clfHlrbUY1M)
Программное обеспечение компьютера. Системы программирования и прикладное ПО (https://youtu.be/MXjP2UTfm74)
Файлы и файловые структуры (https://youtu.be/10oz_RSJpNQ)

8 класс
Элементы алгебры логики (https://youtu.be/p8QTNRiB8-k)
Таблицы истинности (https://youtu.be/iynqE6QMuHw)
Свойства логических операций (https://youtu.be/CULKQ5kHP5w)
Логические элементы (https://youtu.be/3d7-KZjrhbI)
Алгоритмы и исполнители (https://youtu.be/CVp_ltF5ZSw)
9 класс
Решение задач на компьютере (https://youtu. be/rFSHu-wagKA)
Одномерные массивы целых чисел. Pascal (https://youtu.be/5HNJItSgLA4)
Списки с целыми числами. Python (https://youtu.be/HMxkSNbOVQQ)
Pascal. Вычисление суммы элементов массива (https://youtu.be/ncTo29qw2qA)
Python. Вычисление суммы элементов списка (https://youtu.be/O10Ur1dBS14)
Последовательный поиск в массиве. Pascal.(https://youtu.be/UaGIz9P8rdw)
Последовательный поиск в списке. Python. (https://youtu.be/UrsnfLRU5rw)
Сортировка массива. Pascal. (https://youtu.be/xju4fZqILRY)
Сортировка списка. Python. (https://youtu.be/-xuXu0KhW_k)
10 класс
Представление чисел в позиционных системах счисления (https://youtu.be/py20yTnkme4)
Перевод чисел из одной позиционной системы в другую (https://youtu.be/QaMXjmv6MxY)
Быстрый перевод чисел в компьютерных системах счисления (https://youtu.be/2-ccyCueesU)
Арифметические операции в позиционных системах счисления (https://youtu.be/gwEB3_bAjMA)
11 класс
Алгоритмические структуры (https://youtu. be/SyFJt6LlnYE)
Запись алгоритмов на языках программирования (https://youtu.be/62qFQaO4uPM)
Структурированные типы данных. Массивы (https://youtu.be/tABPm5Y5K48)
Структурированные типы данных. Сортировка массивов (https://youtu.be/eVJ3t0hjJeg)
Структурное программирование (https://youtu.be/2cYAOynXrlQ)

Электронные приложения
К учебнику «Информатика» 5 класс К учебнику «Информатика» 6 класс
Электронное приложение представляет собой набор электронных образовательных ресурсов, предназначенных для совместного использования с учебником. Все ресурсы (презентации, плакаты, тексты, тесты, файлы-заготовки и пр. ) структурированы в соответствии с оглавлением учебника. Кроме того, в электронное приложение включены ссылки на ресурсы федеральных образовательных порталов и свободное программное обеспечение, которые могут быть полезны при изучении курса информатики в 5 классе. [ Подробнее ] Электронное приложение представляет собой набор электронных образовательных ресурсов, предназначенных для совместного использования с учебником. Все ресурсы (презентации, плакаты, тексты, тесты, файлы-заготовки и пр.) структурированы в соответствии с оглавлением учебника. Кроме того, в электронное приложение включены ссылки на ресурсы федеральных образовательных порталов и свободное программное обеспечение, которые могут быть полезны при изучении курса информатики в 6 классе. [ Подробнее ]
К учебнику «Информатика» 7 класс Электронное приложение представляет собой набор электронных образовательных ресурсов, предназначенных для совместного использования с учебником. Все ресурсы (презентации, плакаты, тексты, тесты, файлы-заготовки и пр.) структурированы в соответствии с оглавлением учебника. Кроме того, в электронное приложение включены ссылки на ресурсы федеральных образовательных порталов и свободное программное обеспечение, которые могут быть полезны при изучении курса информатики в 7 классе. [ Подробнее ] Электронное приложение представляет собой набор электронных образовательных ресурсов, предназначенных для совместного использования с учебником. Все ресурсы (презентации, плакаты, тексты, тесты, файлы-заготовки и пр.) структурированы в соответствии с оглавлением учебника. Кроме того, в электронное приложение включены ссылки на ресурсы федеральных образовательных порталов и свободное программное обеспечение, которые могут быть полезны при изучении курса информатики в 8 классе. [ Подробнее ]
К учебнику «Информатика» 9 класс К учебникам «Информатика» 10 и 11 классы
Электронное приложение представляет собой набор электронных образовательных ресурсов, предназначенных для совместного использования с учебником. Все ресурсы (презентации, плакаты, тексты, тесты, файлы-заготовки и пр.) структурированы в соответствии с оглавлением учебника. Кроме того, в электронное приложение включены ссылки на ресурсы федеральных образовательных порталов и свободное программное обеспечение, которые могут быть полезны при изучении курса информатики в 9 классе. [ Подробнее ]

Электронное приложение к учебнику «Информатика» для 10 класса. [ Подробнее ]

Электронное приложение к учебнику «Информатика» для 11 класса. [ Подробнее ]

 Все ресурсы (презентации, тесты, ссылки на онлайн-тесты) структурированы в соответствии с оглавлением учебника.

Итоговые онлайн-тесты

5 класс https://onlinetestpad.com/hpcjrygulhqgy
6 класс https://onlinetestpad.com/hn62sab2av5mi
7 класс https://onlinetestpad.com/hpqpez4l5azsk
8 класс https://onlinetestpad.com/hnlsn7t66zor4
9 класс https://onlinetestpad.com/hmw4jx2b5b3p4

10 класс (базовая сложность) https://onlinetestpad.com/pijyem5zmlglw

10 класс (повышенная сложность) https://onlinetestpad.com/6mepqawxzqgru

11 класс (базовая сложность) https://onlinetestpad.com/eab6lhmleozwu

11 класс (повышенная сложность) https://onlinetestpad.com/ppj37thspi7fy

Подготовка к ОГЭ
Методические пособия
Образовательная робототехника для среднего школьного возраста. Элементы робототехники в базовом курсе информатики на основе авторской программы по информатике Л.Л. Босовой. Авторы Воронина В.В., Воронин И.В.
Дополнительные материалы к курсу информатики 5-6, 7-9 классы на основе завершенной предметной линии учебников «Информатика» для 5–9 классов общеобразовательных учреждений Л.Л.Босовой, А.Ю. Босовой. Часть первая  (5-6 классы). Авторы Воронина В. В., Воронин И.В.
Дополнительные материалы к курсу информатики 5-6, 7-9 классы на основе завершенной предметной линии учебников «Информатика» для 5–9 классов общеобразовательных учреждений Л.Л.Босовой, А.Ю. Босовой. Часть вторая  (7-9 классы). Авторы Воронина В.В., Воронин И.В.
Электронная поддержка предлагаемых выше материалов расположена по адресу:
http://umki-dist.ru/course/view.php?id=22  (раздел: Робототехника на уроках информатики).
Таблица соответствия авторской программы и УМК «Информатика.7 –9 классы» авторов Л.Л. Босова, А.Ю. Босова изд-ва «БИНОМ. Лаборатория знаний» примерной основной образовательной программе основного общего образования (Одобрена решением федерального учебно-методического объединения по общему образованию. Протокол от 8 апреля 2015 г. № 1/15)
Программа по учебному предмету “Информатика” для 5-6 классов
Пропедевтика программирования со Scratch. Доп. модуль к программе по уч. предмету «Информатика» для 5-6 классов
Поурочные разработки к модулю «Программирование со Scratch»
Программа по учебному предмету “Информатика” для 7-9 классов
Поурочное планирование для 7 класса (на 2 часа)
Поурочное планирование для 8 класса (на 2 часа)
Поурочное планирование для 9 класса (на 2 часа)
Модуль “Информационная культура” для 5-6 классов
Модуль “Алгоритмическая культура” для 5-6 классов
Практикум по информатике. 7 класс
Заготовки для практикума
Обновленное поурочное планирование для 5-6 классов. Базовая модель. 1 час
Обновленное поурочное планирование для 5-6 классов. Углубленная модель. 2 часа
Обновленное поурочное планирование для 7-9 классов. Базовая модель. 1 час
Обновленное поурочное планирование для 7-9 классов. Углубленная модель. 2 часа
Обновленное поурочное планирование для 10-11 классов. Базовая модель. 1 час
Поурочное планирование для 10-11 классов. Базовая модель. 2 часа
5 класс. Обобщённый план и примерный вариант итоговой контрольной работы по информатике
6 класс. Обобщённый план и примерный вариант итоговой контрольной работы по информатике
7 класс. Обобщённый план и примерный вариант итоговой контрольной работы по информатике
8 класс. Обобщённый план и примерный вариант итоговой контрольной работы по информатике
Программа курса “Изучаем алгоритмику. Мой КуМир”
Дополнительные материалы к курсу “Изучаем алгоритмику. Мой КуМир”
Информатика 8 класс. Глава 3 “Начала программирования (на языке Python)”
Адаптацию осуществили Штепа Юлия Леонидовна, Бурцева Татьяна Анатольевна, учителя информатики МАОУ СШ № 143 г. Красноярск
Авторская учебная программа по информатике для 10–11 классов (базовый уровень) НОВОЕ!
Методические рекомендации по проведению уроков информатики в 10 классе. Часть 1. НОВОЕ!
Методические рекомендации по проведению уроков информатики в 10 классе. Часть 2. НОВОЕ!
Методические рекомендации по проведению уроков информатики в 11 классе. Часть 1. НОВОЕ!
Методические рекомендации по проведению уроков информатики в 11 классе. Часть 2. НОВОЕ!
Конференции и семинары

Материалы конференций и семинаров с участием Л.Л. Босовой.

Подробнее

Объявлены результаты конкурса «Урок информатики в основной и старшей школе-20» Положение о конкурсе

Архив конкурсов

Эти каталоги – мощный методический ресурс, созданный совместными усилиями талантливых педагогов нашей страны, который может использоваться каждым заинтересованным учителем в его педагогической практике. Развитием этого ресурса будет календарно-тематическое планирование со ссылками на лучшие ЦОРы, разработанные учителями в рамках конкурсов 2009/2010, 2010/2011, 2011/2012 гг.

Итоги конкурса «Урок информатики в основной и старшей школе» – 2020
Итоги конкурса «Урок информатики в основной и старшей школе» – 2019
Итоги конкурса «Урок информатики в основной и старшей школе» – 2018
Итоги конкурса «Урок информатики в основной школе – 2017»
Итоги конкурса «Урок информатики в основной школе – 2016»
Итоги конкурса «Урок информатики в основной школе – 2015»
Итоги конкурса «Урок информатики в основной школе – 2014»
Итоги конкурса методических разработок «Урок информатики в 5–7 классах» за 2013 год
Итоги конкурса методических разработок «Урок информатики в 5–7 классах» за 2012 год
Итоги конкурса методических разработок «Урок информатики в 5–7 классах» за 2011 год
Итоги конкурса методических разработок «Урок информатики в 5–7 классах» за 2010 год

ФК ГОС – страница для тех, кто работает по УМК «Информатика и ИКТ»


Модный школьный рюкзак для девочки Kite City K19-910M-1 (5-9 класс)

Модный школьный рюкзак для девочки Kite City K19-910M-1 для средней и старшей школы производится из моющегося полиэстера сиреневого цвета с изображением мордочек котиков. Имеет брендированную подкладку. Легкая и удобная модель имеет обтекаемую форму и продуманные отделения для свободного движения в городском ритме. Доступная цена позволяет купить модный школьный рюкзак для девочки недорого каждому родителю.

 

Рюкзак Kite K19-910M-1 снаружи:

  • Уплотненная спинка.
  • Прочная ручка-петля.
  • Небольшой вес не создаёт дополнительной нагрузки на позвоночник и плечи.

 

Рюкзак Kite K19-910M-1 внутри:

  • 1 просторное отделение.
  • Органайзер для канцелярских мелочей.
  • Объемный передний карман.
  • Внутренний карман для бутылочки или термоса.
  • Потайной карман на спинке.
  • Серая брендированная подкладка.

 

Модный школьный рюкзак для девочки производится из прочного полиэстера. Прошел сложные тесты на износостойкость и разрывы. Сохраняет свои свойства и внешний вид длительное время. Надежная фурнитура – замки легко и плавно открываются.

 

Купить модный школьный рюкзак для девочки в Одессе

 

Решили купить модный школьный рюкзак для девочки в Одессе? Заказать понравившуюся модель по лучшей цене можно в нашем магазине с быстрой доставкой по всей стране. Ровно, Черкассы, Киев, Днепр, Черкассы, Харьковкупить модный школьный рюкзак для девочки возможно из любого региона.

 

Размерная сетка
Рост ребёнка Размер рюкзака
до 100 см XXS
от 100 до 115 см XS
от 115 до 130 см S
от 130 до 145 см M
от 145 до 175 см L
от 175 и выше XL

 

Модный школьный рюкзак для девочки Kite City K19-910M – видеообзор

 

 


Другие модные школьные рюкзаки для девочки в Одессе смотрите на нашем сайте в категории Школьные рюкзаки!

Электронная библиотека для обучающихся с ОВЗ

 Изображение материала  Наименование, аннотация  Функционал
   

Чтение. 4 класс. Учеб. для общеобразоват. организаций, реализующих адапт. основные общеобразоват. программы. В 2 ч. Ч. 1 / [авт.сост. С.Ю. Ильина].  – 2-е изд. – М. : Просвещение, 2020. – 112 с. : ил. – ISBN 978-5-09-037798-0

Учебник предназначен для детей с ограниченными возможностями здоровья и реализует требования адаптированной основной общеобразовательной программы в предметной области «Язык и речевая практика».

Основная направленность материала учебника состоит в дальнейшем формировании навыка осознанного чтения.

Решение этой задачи осуществляется путем постепенного увеличения объема текстов, использования наряду с художественными произведениями научно-популярных заданий, направленных на развитие словесно-логического мышления, воссоздающего воображения, коммуникативных навыков.

Предлагаемые в учебнике тексты, упражнения, вопросы и задания подобраны и составлены с учетом психофизических особенностей обучающихся с интеллектуальными нарушениями.

В конце второй части учебника помещены методические странички для учителя.

 

Скачать DOCX

 

Cкачать PDF

   

Чтение. 4 класс. Учеб. для общеобразоват. организаций, реализующих адапт. основные общеобразоват. программы. В 2 ч. Ч. 2 / [авт.сост. С.Ю. Ильина].  – 2-е изд. – М. : Просвещение, 2020. – 111 с. : ил. – ISBN 978-5-09-037800-0.  

 

Скачать DOCX

Cкачать PDF

   

Технология. Ручной труд.  4 класс : учеб. для  спец. (коррекц.) образоват. учреждений VIII вида  / Л.А. Кузнецова, Я.С. Симукова. – 5-е изд. – М. : Просвещение, 2020. – 143 с. : ил. – ISBN 978-5-09-037754-6

Учебник предназначен для обучающихся с интеллектуальными нарушениями и обеспечивает реализацию требований адаптированной основной общеобразовательной программы в предметной области «Технология».

Содержание учебника является логическим продолжением учебника «Технология. Ручной труд» для 3 класса. В 4 классе ведется работа по совершенствованию умений и навыков, сформированных у школьников в процессе всего предыдущего обучения в начальной школе. Особенностью организации и проведения уроков ручного труда в 4 классе является то, что школьники выполняют задания как в условиях классного помещения, так и на базе школьных, столярных, переплетно-картонажных и других мастерских.

К учебнику прилагается рабочая тетрадь, в которой представлены графические материалы для подготовки детей к выполнению практических заданий и для формирования и закрепления общетрудовых умений и навыков.

Организовать и провести уроки ручного труда поможет методические руководство (приложение к учебнику), адресованное учителем, воспитателям и родителям.

 

Скачать DOCX

 

Cкачать PDF

   

Якубовская   Э. В.

Русский   язык. 4 класс. Учеб. для общеобразоват. организаций, реализующих адапт.   основные общеобразоват. программы. В 2 ч.Ч. 1 / Э. В. Якубовская, Я. В.   Коршунова. — М.: Просвещение, 2020. — 95 с. : ил. – ISBN 978-5-09-055180-9.

Учебник   предназначен для детей с ограниченными возможностями здоровья и обеспечивает   реализацию требований адаптированной основной общеобразовательной программы в   предметной области «Язык и речевая практика» в соответствии с ФГОС   образования обучающихся с интеллектуальными нарушениями.

Содержание обучения представлено в учебнике тремя уровнями усвоения про­граммного материала по русскому языку. Это позволит учителю осуществлять дифференцированный подход в выборе учебных заданий и речевого материала для каждого ученика на каждом уроке. Также в учебнике предлагается серия выделенных в отдель­ную рубрику устных упражнений, предваряющих письменные упражнения аналогичного содержания или закрепляющих в конце урока усвоение ключевого звена его темы.

 

Скачать DOCX

 

Cкачать PDF

   

Якубовская   Э. В.

Русский   язык. 4 класс. Учеб. для общеобразоват. организаций, реализующих адапт.   основные общеобразоват. программы. В 2 ч. Ч. 2 / Э. В. Якубовская, Я. В.   Коршунова. — М.: Просвещение, 2020. — 96 с. : ил. – ISBN 978-5-09-055182-3.

Учебник   предназначен для детей с ограниченными возможностями здоровья и обеспечивает   реализацию требований адаптированной основной общеобразовательной программы в   предметной области «Язык и речевая практика» в соответствии с ФГОС   образования обучающихся с интеллектуальными нарушениями.

Содержание   обучения представлено в учебнике тремя уровнями усвоения про­граммного   материала по русскому языку. Это позволит учителю осуществлять   дифференцированный подход в выборе учебных заданий и речевого материала для   каждого ученика на каждом уроке. Также в учебнике предлагается серия   выделенных в отдель­ную рубрику устных упражнений, предваряющих письменные   упражнения аналогичного содержания или закрепляющих в конце урока усвоение   ключевого звена его темы.

 

Скачать DOCX

 

Cкачать PDF

   

Алышева   Т. В.

Математика.   4 класс. Учеб. для общеобразоват. организаций, реа­лизующих адапт. основные   общеобразоват. программы. В 2 ч. Ч. 1 / Т. В. Алышева, И. М. Яковлева. — М. :   Просвещение, 2020. — 135 с.: ил. — ISBN 978-5-09-055121-2.

Учебник предназначен для детей с ограниченными возможностями здоровья и обеспечивает реализацию требований адаптированной основной общеобразовательной программы в предмет­ной области «Математика» в соответствии с ФГОС образования обучающихся с интеллектуаль­ными нарушениями. Учебник состоит из двух частей. В 1-й части большое внимание уделено актуализации знаний обучающихся по нумерации чисел от 1 до 100 и умению выполнять с ними сложение и вычитание без перехода через разряд. В качестве нового материала изучается сложение и вычитание в пределах 100 с переходом через разряд. Это сложение и вычитание детей обучают выполнять приёмами устных вычислений (пример записывается в строчку). Боль­шое внимание уделено табличному умножению чисел 2, 3, 4, 5 (все случаи) и делению на 2, 3, 4, 5. Система заданий способствует достижению личностных и предметных результатов об­учения, коррекции психофизического развития обучающихся. В учебник после изучения каждой темы включены контрольные задания для проверки предметных результатов обучения, которые дифференцированы по степени сложности (в двух вариантах). В содержание учебника включено большое количество рисунков.

 

Скачать DOCX

Cкачать PDF

   

Алышева   Т. В.

Математика.   4 класс. Учеб. для общеобразоват. организаций, реализующих адапт. основные   общеобразоват. программы. В 2 ч. Ч. 2 / Т. В. Алышева, И. М. Яковлева. — М.:   Просвещение, 2020. — 136 с.: ил. — ISBN 978- 5-09-055123-6.

Учебник предназначен для детей с ограниченными возможностями здоровья и обеспечивает реализацию требований адаптированной основной общеобразовательной программы в предмет­ной области «Математика» в соответствии с ФГОС образования обучающихся с интеллектуаль­ными нарушениями. Во 2-й части учебника основное внимание уделено изучению табличного умножения чисел 6, 7, 8, 9 и деления на 6, 7, 8, 9 (все случаи). Впервые обучающиеся знако­мятся с письменным сложением и вычитанием (пример записывается в столбик). Система за­даний способствует достижению личностных и предметных результатов обучения, коррекции психофизического развития обучающихся. В учебник после изучения каждой темы включены контрольные задания для проверки предметных результатов обучения, которые даны диффе­ренцированно по степени сложности (в двух вариантах). В содержание учебника включено боль­шое количество рисунков.

 

Скачать DOCX

Cкачать PDF

   

Мир   природы и человека. 4 класс. Учеб. для общеобразоват. организаций,   реализующих адапт. основные общеобразоват. программы. В 2 ч. 4. 1 / [Н. Б.   Матвеева, И. А. Ярочкина, М. А. Попова и др.]. — М. : Просвещение, 2019. — 63   с. : ил. —

ISBN   978-5-09-055133-5.

Учебник   предназначен для детей с ограниченными возможностями здоровья и обес­печивает   реализацию требований адаптированной основной общеобразовательной программы в   предметной области «Естествознание» в соответствии с ФГОС образова­ния   обучающихся с интеллектуальными нарушениями.

Основной   задачей линии УМК «Мир природы и человека» для 1—4 классов является   пропедевтика обучения предметам естествоведческого цикла. Обучающиеся   получают первоначальные знания о живой и неживой природе, изучают простейшие   взаимосвязи, существующие между миром природы и человека, учатся наблюдать,   анализировать, взаимодействовать с окружающим миром, проявлять интерес и   бережное отношение к живому.

Данная линия УМК создана на основе предметной линии «Живой мир», содержание которой расширено в связи с включением в программу раздела о социуме и человеке в нём. Особое внимание уделено формированию жизненных компетенций обучающихся и обогащению их социального опыта.

 

Скачать DOCX

Cкачать PDF

   

Мир   природы и человека. 4 класс. Учеб, для общеобразоват. организаций,   реализующих адапт. основные общеобразоват. программы. В 2 ч. Ч. 2 / [Н. Б.   Матвеева, И. А. Ярочкина, М. А. Попова и др.]. — М. : Просвещение, 2019. — 80   с. : ил. —

ISBN   978-5-09-055135-9.

Учебник   предназначен для детей с ограниченными возможностями здоровья и обе­спечивает   реализацию требований адаптированной основной общеобразовательной программы в   предметной области «Естествознание» в соответствии с ФГОС образова­ния   обучающихся с интеллектуальными нарушениями.

Основной   задачей линии УМК «Мир природы и человека» для 1—4 классов является   пропедевтика обучения предметам естествоведческого цикла. Обучающиеся   получают первоначальные знания о живой и неживой природе, изучают простейшие   взаимосвязи, существующие между миром природы и человека, учатся наблюдать,   анализировать, взаимодействовать с окружающим миром, проявлять интерес и   бережное отношение к живому.

Данная линия УМК создана на основе предметной линии «Живой мир», содержание которой расширено в связи с включением в программу раздела о социуме и человеке в нём. Особое внимание уделено формированию жизненных компетенций обучающихся и обогащению их социального опыта

 

Скачать DOCX

Cкачать PDF

   

Речевая практика. 4 класс : учеб. для общеобразоват. организаций, реализующих адапт. основные общеобразоват. программы / С. В. Комарова. — М. : Просвещение, 2020. — 63 с. : ил. — ISBN 978-5-09-051068-4.

Учебник предназначен для детей с ограниченными возможностями здоровья и обеспечивает реализацию требований адаптированной основной общеобразователь­ной программы в предметной области «Язык и речевая практика» в соответствии с ФГОС образования обучающихся с интеллектуальными нарушениями.

В 4 классе, на последнем году начального обучения, на первый план выступают такие специфические задачи обучения на уроках «Речевая практика», как повышение самостоятельности школьников в речевом общении, знакомство их с простейшими законами организации текста, в том числе письменного высказывания.

Каждый тематический раздел сопровождается методическими указаниями для педагогов и родителей.

В состав учебно-методического комплекта по речевой практике для 4 класса входит рабочая тетрадь, в структуру которой включены страницы Приложения для активного индивидуального использования картинок детьми и осуществления более дифференцированного подхода к обучению с учётом разного уровня самостоятель­ности школьников и их социального окружения.

 

Скачать DOCX

Cкачать PDF

   

Изобразительное искусство. 4 класс : учеб. для общеобразоват. организаций, реализующих адапт. основные общеобразоват. программы / М. Ю. Рау, М. А. Зы­кова. — М. : Просвещение, 2018. — 95 с. : ил. — ISBN978-5-09-051065-3.

Содержание учебника предназначено для обучающихся с ограниченными возможностями здоровья и обе­спечивает реализацию требований адаптированной основной общеобразовательной программы в предметной области «Искусство» в соответствии с ФГОС образования обучающихся с интеллектуальными нарушениями.

Развивающиеся умения четвероклассников передавать объекты в движении, внешность человека в портрете и автопортрете, применять разные техники работы с красками и бумагой помогут придать вы­разительность детским рисункам и поделкам. Расширяющиеся знания о творчестве известных художни­ков и народных мастеров, об окружающем природном мире и обществе, о материалах и инструментах в изобразительной деятельности дадут возможность детям глубже воспринимать и понимать произведе­ния искусства, а также делиться собственными впечатлениями и переживаниями в общении с окружаю­щими сверстниками и взрослыми. В конце учебника помещены методические странички для учителя.

В учебнике представлены образцы творческих заданий, которые должны быть предложены обучаю­щимся в виде раздаточного материала, заготовленного учителем самостоятельно или на основе элек­тронного приложения, размещённого на страничке учебника на сайте издательства.

 

Скачать DOCX

Cкачать PDF

     

Сила ветра. Шкала Бофорта

Сила ветра у земной поверхности по шкале Бофорта
(на стандартной высоте 10 м над открытой ровной поверхностью)

Баллы Бофорта Словесное определение силы ветра Скорость ветра, м/сек Действие ветра
на суше на море
0 Штиль 0-0,2 Штиль. Дым поднимается вертикально Зеркально гладкое море
1 Тихий 0,3-1,5 Направление ветра заметно по относу дыма, но не по флюгеру Рябь, пены на гребнях нет
2 Лёгкий 1,6-3,3 Движение ветра ощущается лицом, шелестят листья, приводится в движение флюгер Короткие волны, гребни не опрокидываются и кажутся стекловидными
3 Слабый 3,4-5,4 Листья и тонкие ветви деревьев всё время колышутся, ветер развевает верхние флаги Короткие, хорошо выраженные волны. Гребни, опрокидываясь, образуют стекловидную пену, изредка образуются маленькие белые барашки
4 Умеренный 5,5-7,9 Ветер поднимает пыль и бумажки, приводит в движение тонкие ветви деревьев Волны удлинённые, белые барашки видны во многих местах
5 Свежий 8,0-10,7 Качаются тонкие стволы деревьев, на воде появляются волны с гребнями Хорошо развитые в длину, но не очень крупные волны, повсюду видны белые барашки (в отдельных случаях образуются брызги)
6 Сильный 10,8-13,8 Качаются толстые сучья деревьев, гудят телеграфные провода Начинают образовываться крупные волны. Белые пенистые гребни занимают значительные площади (вероятны брызги)
7 Крепкий 13,9-17,1 Качаются стволы деревьев, идти против ветра трудно Волны громоздятся, гребни срываются, пена ложится полосами по ветру
8 Очень крепкий 17,2-20,7 Ветер ломает сучья деревьев, идти против ветра очень трудно Умеренно высокие длинные волны. По краям гребней начинают взлетать брызги. Полосы пены ложатся рядами по направлению ветра
9 Шторм 20,8-24,4 Небольшие повреждения; ветер срывает дымовые колпаки и черепицу Высокие волны. Пена широкими плотными полосами ложится по ветру. Гребни волн начинают опрокидываться и рассыпаться в брызги, которые ухудшают видимость
10 Сильный шторм 24,5-28,4 Значительные разрушения строений, деревья вырываются с корнем. На суше бывает редко Очень высокие волны с длинными загибающимися вниз гребнями. Образующаяся пена выдувается ветром большими хлопьями в виде густых белых полос. Поверхность моря белая от пены. Сильный грохот волн подобен ударам. Видимость плохая
11 Жестокий шторм 28,5-32,6 Большие разрушения на значительном пространстве. На суше наблюдается очень редко Исключительно высокие волны. Суда небольшого и среднего размера временами скрываются из вида. Море всё покрыто длинными белыми хлопьями пены, располагающимися по ветру. Края волн повсюду сдуваются в пену. Видимость плохая
12 Ураган 32,7 и более   Воздух наполнен пеной и брызгами. Море всё покрыто полосами пены. Очень плохая видимость

Признаки Делимости Чисел на 2, 3, 5, 9, 10

Что такое «признак делимости»

Признак делимости числа — это такая особенность числа, которая еще до выполнения деления позволяет определить, кратно ли число делителю.

Истинный путь джедая, чтобы зря не пыхтеть над числами, которые в конечном итоге не делятся. 

Однозначные, двузначные и трехзначные числа

Однозначное число — это такое число, в составе которого один знак (одна цифра). Девять однозначных натуральных чисел: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9.

Двузначные числа — такие, в составе которых два знака (две цифры). Цифры могут повторяться или быть различными.

Например:

Трехзначные числа — числа, в составе которых три знака (три цифры).

Например:

Чётные и нечётные числа

Число называют четным тогда, когда оно делится на два без остатка. А нечетные числа — те, что на два без остатка не делятся. Все просто!

  • Число «0» считается четным числом. 
  • 0,  8,  24,  66, 88,  100,  120  — чётные.
  • 1,  7,  31,  75,  91,  111,  311  — нечётные.

Признаки делимости чисел

Признак делимости на 2. Сразу можно сказать, что число делится на 2, если последняя цифра четная.

Например:

  • Число 51352 можно разделить на 2, так как последняя цифра (2) делится на 2 без остатка.

Признак делимости на  3. Сумма цифр числа должна делиться на 3.

Например:

  • 20715 можно поделить на 3, так как 2 + 0 + 7 + 1 + 5 = 15 делится на 3.

Признаки делимости на  4.  Число делится на 4, если две последние цифры — 0 или если они образуют цифру, которая делится на 4.

Например:

  • 84100 делится на 4, так как в конце стоят два нуля.
  • Число 5324 и 1108 тоже делятся на 4, так как последние цифры образуют числа (24 и 08), которые делятся на 4.

Признаки делимости на  5.  Число делится на 5, если заканчивается на 0 или 5. 

Например:

  • 540 и 545 делятся на 5.

Признак делимости на  6.  На 6 делятся те числа, которые могут одновременно делится на 2 и на 3.

Например:

  • Число 612 делится на 2 и на 3.

Признаки делимости на  8. Число делится на 8, если три последних цифры — 0 или если они образуют число, которое делится на 8.

Например:

  • 43000 делится на 8, так как 43(000) оканчивается нулями
  • 8128 — тоже делится на 8: последние три цифры образуют число 128, которое делится на 8.

Признак делимости на  9.  Число делится на 9, если сумма цифр делится на 9.

Например:

  • 1737 — сумма цифр 1 + 7 + 3 + 7 = 18. 18 делится на 9.

Признаки делимости на  10, 100. Числа, которые заканчиваются на 0, 00, 000 делятся на 10, 100, 1000 и так далее.

Например:

  • 890 делится на 10.
  • 1200 делится на 100.

У нас есть очень крутая статья – деление в столбик, возможно тебе будет интересно!

Ипотека на новостройки — СберБанк

* ставка действует первый год кредитования при покупке строящегося или готового жилья по Программе субсидирования с застройщиками с дисконтом на 1-й год Список строительных объектов-участников программы размещен на сайте domclick.ru (раздел “Найти жилье”-“Квартиры в новостройках”- фильтр “Участник программы субсидирования”).

* при приобретении строящегося жилья или жилья в готовой новостройке у компании-продавца. В указанную группу входят компании-продавцы (юридические лица), у которых приобретается жилье из списка аккредитованных новостроек, информация о которых размещена здесь. До обращения с заявкой на кредит по Акции на новостройки по каждому интересующему Вас объекту необходимо предварительно уточнить по телефону офиса продаж компании-продавца об участии объекта в Акции ПАО Сбербанк на новостройки и о возможности подачи заявки на кредит в офисе компании-продавца.

Услуга по передаче документов на государственную регистрацию в Росреестр в электронном виде предоставляется Обществом с ограниченной ответственностью «Центр недвижимости от Сбербанка» (ОГРН 1157746652150, адрес: 121170, г. Москва, Кутузовский проспект, д. 32, к. 1, www.domclick.ru), входит в Группу компаний «Сбербанка». Услуга оказывается в Центре ипотечного кредитования Сбербанка. ПАО Сбербанк (Генеральная лицензия Банка России на осуществление банковских операций № 1481 от 11.08.2015) выступает агентом ООО «ЦНС» на основании договора.

Услуга позволяет покупателям квартир в новостройках зарегистрировать договор участия в долевом строительстве с застройщиком и право собственности на готовый объект недвижимости без посещения Росреестра или Многофункционального центра предоставления государственных и муниципальных услуг (МФЦ). Кроме того, услуга доступна для сделок купли-продажи квартир на вторичном рынке и земельных участков с постройками и без. Участниками сделки должны являться только физические лица — граждане РФ. К электронной регистрации принимаются прямые сделки (альтернативные сделки (цепочки) нельзя зарегистрировать электронно). Объект недвижимости может продаваться целиком из долевой̆ собственности и/или целиком приобретаться в долевую собственность. В сделке могут быть представители по нотариально удостоверенной доверенности. В сделке может быть не более шести созаемщиков, пяти продавцов, шести покупателей.

Росреестр приступает к регистрации после получения полного пакета документов и оплаты госпошлины, согласно регламенту, опубликованному на сайте https://rosreestr.ru/site/. Сроки регистрации установлены Федеральным законом от 13.07.2015 года N 218-ФЗ «О государственной регистрации недвижимости» , статья 16.

3 6 Решить для? cos (x) = 1/2 7 Решить относительно x sin (x) = – 1/2 8 Преобразование из градусов в радианы 225 9 Решить для? cos (x) = (квадратный корень из 2) / 2 10 Решить относительно x cos (x) = (квадратный корень из 3) / 2 11 Решить относительно x sin (x) = (квадратный корень из 3) / 2 12 График г (x) = 3/4 * корень пятой степени x 13 Найдите центр и радиус х ^ 2 + у ^ 2 = 9 14 Преобразование из градусов в радианы 120 градусов 15 Преобразование из градусов в радианы 180 16 Найдите точное значение коричневый (195) 17 Найдите степень е (х) = 2x ^ 2 (x-1) (x + 2) ^ 3 (x ^ 2 + 1) ^ 2 18 Решить для? тангенс (x) = квадратный корень из 3 19 Решить для? sin (x) = (квадратный корень из 2) / 2 20 Найдите центр и радиус х ^ 2 + у ^ 2 = 25 21 Найдите центр и радиус х ^ 2 + у ^ 2 = 4 22 Решить относительно x 2cos (x) -1 = 0 23 Решить относительно x 6x ^ 2 + 12x + 7 = 0 24 Найдите домен х ^ 2 25 Найдите домен е (х) = х ^ 2 26 Преобразование из градусов в радианы 330 градусов 27 Разверните логарифмическое выражение натуральный логарифм (x ^ 4 (x-4) ^ 2) / (квадратный корень из x ^ 2 + 1) 28 Упростить ((3x ^ 2) ^ 2y ^ 4) / (3y ^ 2) 29 Упростить (csc (x) детская кроватка (x)) / (sec (x)) 30 Решить для? тангенс (х) = 0 31 Решить относительно x х ^ 4-3x ^ 3-х ^ 2 + 3x = 0 32 Решить относительно x cos (x) = sin (x) 33 Найдите точки пересечения по осям x и y х ^ 2 + у ^ 2 + 6х-6у-46 = 0 34 Решить относительно x квадратный корень из x + 30 = x 35 Упростить детская кроватка (x) коричневый (x) 36 Найдите домен у = х ^ 2 37 Найдите домен квадратный корень из x ^ 2-4 38 Найдите точное значение грех (255) 39 Оценить , основание журнала 27 из 36 40 преобразовать из радианов в градусы 2п 41 Упростить (F (x + h) -Fx) / час 42 Решить для? 2sin (x) ^ 2-3sin (x) + 1 = 0 43 Решить относительно x tan (x) + квадратный корень из 3 = 0 44 Решить относительно x sin (2x) + cos (x) = 0 45 Упростить (1-соз (х)) (1 + соз (х)) 46 Найдите домен х ^ 4 47 Решить для? 2sin (x) + 1 = 0 48 Решить относительно x х ^ 4-4x ^ 3-х ^ 2 + 4x = 0 49 Упростить 9 / (х ^ 2) + 9 / (х ^ 3) 50 Упростить (детская кроватка (x)) / (csc (x)) 51 Упростить 1 / (с ^ (3/5)) 52 Упростить квадратный корень из 9a ^ 3 + квадратный корень из 53 Найдите точное значение желто-коричневый (285) 54 Найдите точное значение cos (255) 55 Преобразовать в логарифмическую форму 12 ^ (x / 6) = 18 56 Разверните логарифмическое выражение (основание 27 из 36) (основание 36 из 49) (основание 49 из 81) 57 Недвижимость х ^ 2 = 12 лет 58 Недвижимость х ^ 2 + у ^ 2 = 25 59 График f (x) = – натуральный логарифм x-1 + 3 60 Найдите значение, используя единичную окружность арксин (-1/2) 61 Найдите домен квадратный корень из 36-4x ^ 2 62 Упростить (корень квадратный из x-5) ^ 2 + 3 63 Решить относительно x х ^ 4-2x ^ 3-х ^ 2 + 2x = 0 64 Решить относительно x у = (5-х) / (7х + 11) 65 Решить относительно x х ^ 5-5x ^ 2 = 0 66 Решить относительно x cos (2x) = (квадратный корень из 2) / 2 67 График г = 3 68 График f (x) = – логарифм по основанию 3 из x-1 + 3 69 Найдите корни (нули) f (x) = 3x ^ 3-12x ^ 2-15x 70 Найдите степень 2x ^ 2 (x-1) (x + 2) ^ 3 (x ^ 2 + 1) ^ 2 71 Решить относительно x квадратный корень из x + 4 + квадратный корень из x-1 = 5 72 Решить для? cos (2x) = – 1/2 73 Решить относительно x логарифм по основанию x 16 = 4 74 Упростить е ^ х 75 Упростить (соз (х)) / (1-грех (х)) + (1-грех (х)) / (соз (х)) 76 Упростить сек (x) sin (x) 77 Упростить кубический корень из 24 кубический корень из 18 78 Найдите домен квадратный корень из 16-x ^ 2 79 Найдите домен квадратный корень из 1-x 80 Найдите домен у = грех (х) 81 Упростить квадратный корень из 25x ^ 2 + 25 82 Определить, нечетно ли, четно или нет е (х) = х ^ 3 83 Найдите домен и диапазон f (x) = квадратный корень из x + 3 84 Недвижимость х ^ 2 = 4г 85 Недвижимость (x ^ 2) / 25 + (y ^ 2) / 9 = 1 86 Найдите точное значение cos (-210) 87 Упростить кубический корень 54x ^ 17 88 Упростить квадратный корень из квадратного корня 256x ^ 4 89 Найдите домен е (х) = 3 / (х ^ 2-2x-15) 90 Найдите домен квадратный корень из 4-x ^ 2 91 Найдите домен квадратный корень из x ^ 2-9 92 Найдите домен е (х) = х ^ 3 93 Решить относительно x е ^ х-6е ^ (- х) -1 = 0 94 Решить относительно x 6 ^ (5x) = 3000 95 Решить относительно x 4cos (x-1) ^ 2 = 0 96 Решить относительно x 3x + 2 = (5x-11) / (8лет) 97 Решить для? грех (2x) = – 1/2 98 Решить относительно x (2x-1) / (x + 2) = 4/5 99 Решить относительно x сек (4x) = 2 100 Решите для n (4n + 8) / (n ^ 2 + n-72) + 8 / (n ^ 2 + n-72) = 1 / (n + 9)

Отрицательные экспоненты

Показатели

также называются степенями или Индексами

Давайте сначала посмотрим, что такое «показатель степени»:

Показатель числа числа указывает , сколько раз нужно использовать при умножении числа
.

В этом примере: 8 2 = 8 × 8 = 64

На словах: 8 2 можно назвать «8 во второй степени», «8 в степени 2»
или просто “8 в квадрате”

Пример:

5 3 = 5 × 5 × 5 = 125

Прописью: 5 3 можно назвать «5 в третьей степени», «5 в степени 3» или просто “5 кубов”

В целом :

a n говорит вам использовать a в умножении n раз:

Но это положительных показателей , как насчет чего-то вроде:

8 -2

Этот показатель равен отрицательным … что это означает?

Отрицательные экспоненты

Отрицательный? Что может быть противоположностью умножения? Разделение!

Деление является обратным (противоположным) Умножению .

Отрицательная экспонента означает, сколько раз разделите на число.

Пример: 8 -1 = 1 ÷ 8 = 1/8 = 0,125

Или много делений:

Пример: 5 -3 = 1 ÷ 5 ÷ 5 ÷ 5 = 0.008

Но это можно сделать и проще:

5 -3 можно также вычислить как:

1 ÷ (5 × 5 × 5) = 1/5 3 = 1/125 = 0,008

Последний пример показал более простой способ работы с отрицательными показателями:

  • Вычислить положительный показатель степени (a n )
  • Затем возьмите ответный (т.е. 1 / a n )

Чтобы изменить знак (плюс на минус или минус на плюс) экспоненты ,
используйте Reciprocal (т.е. 1 / a n )

Итак, что насчет 8 -2 ?

Пример: 8 -2 = 1 ÷ 8 ÷ 8 = 1/8 2 = 1/64 = 0,015625

Еще примеры:

Отрицательная экспонента Взаимное значение
положительной экспоненты
Ответ
4 -2 = 1/4 2 = 1/16 = 0.0625
10 -3 = 1/10 3 = 1/1000 = 0,001

Все имеет смысл

Мой любимый метод – начать с «1», а затем умножить или разделить столько раз, сколько говорит показатель степени, тогда вы получите правильный ответ, например:

Пример: Полномочия 5
.. пр.
5 2 1 × 5 × 5 25
5 1 1 × 5 5
5 0 1 1
5 -1 1 ÷ 5 0.2
5 -2 1 ÷ 5 ÷ 5 0,04
.. и т.д ..

Если вы посмотрите на эту таблицу, вы увидите, что положительный, нулевой или отрицательный показатель степени на самом деле являются частью одного (довольно простого) паттерна.

Микробная рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилаза / оксигеназа: молекула для филогенетических и энзимологических исследований | Письма о микробиологии FEMS

Аннотация

Рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилаза / оксигеназа (RubisCO) катализирует ключевую реакцию восстановительного пентозофосфатного цикла Кальвина и, как таковая, отвечает за жизнь в том виде, в каком мы ее знаем.Этот фермент интенсивно изучается на протяжении десятилетий. Доказательства того, что филогении RubisCO несовместимы с филогенезом других макромолекул, накапливаются, и недавние открытия подтвердили эту точку зрения. Здесь мы рассматриваем результаты, касающиеся филогении RubisCO, и обсуждаем их в контексте важных биохимических и структурных особенностей фермента. Рассмотрены последствия для разработки улучшенных ферментов RubisCO.

1 Введение

Рибулозо-1,5-бисфосфат (RuBP) карбоксилаза / оксигеназа (RubisCO), без сомнения, является наиболее распространенным ферментом на планете [1].Это также, пожалуй, один из самых интересных ферментов, проливший свет на ряд областей. Со структурной точки зрения RubisCO можно выделить в двух формах: форме I и форме II. Фермент формы I состоит из восьми больших ( M r∼ 55,000) и восьми малых ( M r∼ 15000) субъединиц с нативной молекулярной массой около 550,000. Фермент формы II состоит только из крупных субъединиц, однако они кардинально отличаются от больших субъединиц формы I [2].Как следует из названия, фермент катализирует две основные реакции, карбоксилирование и оксигенолиз эндиола RuBP, а также несколько других реакций, биохимия которых изящно изучалась в течение ряда лет [3]. Физиологическое значение отдельных реакций, катализируемых RubisCO, подробно обсуждалось [4]. Достаточно сказать, что реакция оксигеназы может привести к потере до 50% связанного углерода, что приведет к резкому снижению CO 2 -зависимого роста.Таким образом, кажется, что эти реакции не могут быть легко разделены, но способность фермента различать CO 2 и O 2 (фактор специфичности, τ ) широко варьируется между ферментами формы I и формы II и даже в классе I класса. Основная цель биохимиков и молекулярных биологов RubisCO – разработать фермент, в котором реакция карбоксилазы усилена по сравнению с реакцией оксигеназы. Такой фермент имел бы огромное практическое значение, начиная от сельскохозяйственных до экологических.Текущие опасения по поводу глобального потепления настоятельно требуют лучшего понимания глобальных потоков углерода. В частности, мало что известно о биохимических свойствах RubisCO морских организмов, которые, как известно, ответственны за значительную часть общей глобальной первичной продуктивности. Более того, недавние исследования продемонстрировали несколько сюрпризов относительно RubisCO морских микроорганизмов. В этом обзоре мы обсудим эволюцию RubisCO в контексте, который подчеркивает важные биохимические свойства белка.Особый интерес для этой дискуссии представляет несовпадение филогений, генерируемых RubisCO, по сравнению с филогенетами, генерируемыми с использованием других макромолекул.

2 Филогения RubisCO

Ген большой субъединицы RubisCO ( rbcL / cbbL ) и выведенные аминокислотные последовательности идеально подходят для филогенетического анализа (см. [5] для обзора). Молекула большая (около 470 аминокислот), высококонсервативна и широко секвенирована, что дает большой банк данных, на основе которого могут быть выполнены значимые филогенетические исследования.Известно около 800 последовательностей гена rbcL . Подавляющее большинство этих последовательностей взято из водорослей и высших растений, и филогенетические исследования с использованием этих последовательностей, по-видимому, полностью согласуются с другими анализами. Кроме того, анализы, основанные на множестве молекулярных последовательностей, 16S и 23S рРНК, tufA , atpB , rpoC1, и Hsp60, все убедительно указывают на то, что пластиды произошли от предков цианобактерий и, возможно, от одного пластидного предка. Однако анализ, основанный на RbcL, предполагает совершенно иной сценарий.По существу, пластидные последовательности формы I RubisCO делятся на две группы с сильно различающейся бактериальной аффинностью. Хлорофит (включая зеленые водоросли и наземные растения) и глаукофит (например, Cyanophora paradoxa ) RubisCOs группируются с цианобактериями, которые, в свою очередь, по-видимому, произошли от γ-пурпурных бактерий. С другой стороны, RubisCO из пластид незеленых эукариотических водорослей (например, хромофитов, криптомонад и т. Д.) Наиболее тесно связан с отдельной группой, α / β-пурпурными бактериями [6].Хотя описанный выше сценарий все еще актуален, недавние открытия показали, что филогения RubisCO внутри цианобактерий и пурпурных бактерий в некоторой степени хаотична; эти филогении часто несовместимы с филогенетами, полученными с использованием других макромолекул. В этом обзоре филогении RubisCO будет противопоставлена ​​филогении 16S рРНК, представленной Woese [7].

Филогенетическое дерево, полученное на основе анализа объединения соседей выбранных аминокислотных последовательностей большой субъединицы RubisCO, показывает, что границы, проведенные между видами (в значительной степени основанные на анализе 16S рРНК, см. [7]), не всегда соответствуют ожиданиям (см. Ниже). ).Некоторые наблюдения предполагают возможность безудержного горизонтального переноса и / или дупликации генов RubisCO в эубактериях и пластидах. Эти наблюдения обсуждаются в контексте каждой формы RubisCO.

2.1 Форма II RubisCO

Было высказано предположение, что фермент формы II является самой древней формой RubisCO, вероятно, предшественником фермента формы I [8]. Биохимические свойства ферментов формы II таковы, что они не могут поддерживать рост в аэробной среде просто потому, что значение τ слишком низкое [9].Таким образом, возможно, что эта форма фермента впервые возникла в анаэробной среде. Однако Delwiche и Palmer [10] указали, что такая древняя форма RubisCO, как ожидается, будет иметь широкое филогенетическое распространение. Текущие данные показывают, что это не так, и аргумент Делвича и Палмера о том, что форма II RubisCO могла возникнуть в результате дупликации гена с последующей потерей малой субъединицы и ускоренной эволюцией гена, нельзя сбрасывать со счетов.

До недавнего времени все немногие доступные для изучения ферменты формы II были изолированы от представителей несерных пурпурных бактерий; в каждом случае родительский организм был способен расти в анаэробных условиях.Эти ферменты формы II были специфически локализованы у представителей α-пурпурных бактерий, то есть Rhodobacter sphaeroides , Rhodobacter capsulatus и Rhodospirillum rubrum [11]. Однако недавно были секвенированы гены формы II cbbM из Thiobacillus denitrificans , β-пурпурной бактерии [12] и Hydrogenovibrio marinus , γ-пурпурной бактерии [13]. Еще более поразительным является открытие, что некоторые, а возможно, и все фототрофные перидининсодержащие динофлагелляты содержат форму II RubisCO [14-17].Это необычно, поскольку Symbiodinium spp. и Gonyaulax form II RubisCOs, как было показано, кодируются ядром в этих динофлагеллятах; в первом случае фермент синтезируется как предшественник полипротеина. Второй локус Symbiodinium , rbcG , также обнаруживает сходство с последовательностями другой формы II ( cbbM ), но демонстрирует беспрецедентный образец замены аминокислот. Хотя Rowan et al. [15] предполагают, что rbcG не является псевдогеном, и еще не было показано, что он экспрессируется в родительском организме.Вышеупомянутые формы II RubisCO также представляют собой первый пример встречающейся в природе большой субъединицы RubisCO, кодируемой ядром. До сих пор исследователи, изучающие эту новую форму II RubisCO, не смогли измерить значительную активность фермента, не говоря уже о том, чтобы определить кинетические свойства этого фермента, представляющего особый интерес, поскольку динофлагелляты обитают в аэробной среде. Таким образом, вопрос о том, обладает ли этот фермент уникальной способностью к аэробной фиксации CO 2 , является важной областью, хотя есть некоторые косвенные доказательства механизма концентрации углерода в Symbiodinium spp.Высокие внутренние уровни CO 2 могут ослабить действие кислорода, однако просто нет существенных данных относительно того, влияет ли этот механизм или, возможно, уникальные кинетические свойства этого фермента формы II на способность этих организмов расти и фиксировать CO. 2 в присутствии кислорода. Очевидно, что в этой области можно ожидать интересных результатов, связанных с рядом аспектов изучения биохимии и молекулярной биологии RubisCO. Предыдущий филогенетический анализ с использованием метода максимальной экономии [10] показал, что Gonyaulax образуют II группы RubisCO внутри альфа-пурпурных бактериальных форм, хотя это положение не получило сильной поддержки в анализе соединения соседей.В нашем анализе объединения соседей, который впервые включает последовательности Symbiodinium , мы обнаружили, что последовательности RbcA Gonyaulax и Symbiodinium образуют кладу за пределами α-пурпурных бактериальных форм, в то время как последовательность Symbiodinium RbcG явно происходит от RbcA, но имеет лишь отдаленное родство (Рис. 1). Анализ максимальной экономии этого набора данных также поддерживает эту топологию дерева (данные не показаны).

1

Молекулярное филогенетическое дерево, полученное из выбранных аминокислотных последовательностей большой субъединицы RubisCO.Множественные выравнивания последовательностей проводили с использованием ClustalW, общая длина выравнивания составляла 412 аминокислот. Топология дерева и оценки эволюционного расстояния были выполнены методом объединения соседей с использованием расстояний Кимуры (Phylip 3.5). Это дерево без корней. Значения начальной загрузки, рассчитанные из 1000 реплик с использованием программ Seqboot, Protdist, Neighbor и Consense Phylip 3.5, указаны в узлах дерева и выражены в процентах, округленных до ближайшего целого числа. Значения начальной загрузки для наземных растений не включены.Буквы в скобках представляют ожидаемую классификацию 16S рРНК или других исследований: α, α-пурпурная бактерия; β, β-пурпурная бактерия; γ, γ-пурпурная бактерия; С, цианобактерии; D, перидининсодержащий динофлагеллат; G, глаукофит пластида. *, эта ветвь не появлялась в дереве консенсуса правил большинства.

1

Молекулярное филогенетическое дерево, полученное из выбранных аминокислотных последовательностей большой субъединицы RubisCO. Множественные выравнивания последовательностей проводили с использованием ClustalW, общая длина выравнивания составляла 412 аминокислот.Топология дерева и оценки эволюционного расстояния были выполнены методом объединения соседей с использованием расстояний Кимуры (Phylip 3.5). Это дерево без корней. Значения начальной загрузки, рассчитанные из 1000 реплик с использованием программ Seqboot, Protdist, Neighbor и Consense Phylip 3.5, указаны в узлах дерева и выражены в процентах, округленных до ближайшего целого числа. Значения начальной загрузки для наземных растений не включены. Буквы в скобках представляют ожидаемую классификацию 16S рРНК или других исследований: α, α-пурпурная бактерия; β, β-пурпурная бактерия; γ, γ-пурпурная бактерия; С, цианобактерии; D, перидининсодержащий динофлагеллат; G, глаукофит пластида.*, эта ветвь не появлялась в дереве консенсуса правил большинства.

2.2 Форма I RubisCO

Как обсуждалось ранее, форма I RubisCO по существу встречается в двух основных формах, «зеленых» и «красных» (рис. 1). Эти два типа RubisCO весьма различаются по своему аминокислотному составу, и это отражено в длинах ветвей на рис. 1. Поскольку нет сомнений в том, что предок цианобактерий дал начало всем пластидам зеленых водорослей и высших растений, Разделение пластида RubisCO на эти два типа стало неожиданностью.Филогенетический анализ, представленный на рис. 1, показывает существование четырех основных групп. По существу зеленый RubisCO разделяется на пурпурную бактериальную группу и цианобактериальную / растительную группу, в то время как красный RubisCO попадает в пурпурную бактериальную группу и эукариотическую незеленую группу водорослей. Однако сразу становится очевидным, что группа зеленовато-пурпурных бактерий содержит представителей α-, β-, γ-пурпурных бактерий, которые сильно перемешаны в отношении взаимоотношений между их RubisCO, в то время как пурпурная группа бактерий красного цвета содержит представители α- и β-пурпурных бактерий.Особый интерес представляет наличие двух последовательностей цианобактерий в группе зеленовато-пурпурных бактерий. Последовательность Prochlorococcus marinus была получена из продукта ПЦР, который представляет 375 аминокислот последовательности RbcL. В нашей лаборатории мы недавно секвенировали весь оперон RubisCO из морской одноклеточной цианобактерии, содержащей фикоэритрин, Synechococcus sp. штамм WH7803 [38]. P. marinus и Synechococcus sp.Последовательности RbcL штамма WH7803 наиболее близки к бактериальным последовательностям γ-пурпурного цвета, представленным C. vinosum и H. marinus . Были некоторые разногласия относительно филогенетического размещения P. marinus , который характеризует Synechococcus sp. последовательность штамма WH7803 в некоторой степени стабилизируется. P. marinus 16S рРНК и rpo C1 [18, 19] и Synechococcus sp. штаммы WH7805 и WH8103, штаммы, близкие к Synechococcus sp.Штамм WH7803, последовательности 16S рРНК [19] были предметом филогенетических анализов, которые поместили эти организмы в зону действия цианобактериального излучения. Однако Shimada et al. [20] предположили, что P. marinus является наиболее примитивным оксигенированным прокариотом. Это предложение основано на связи P. marinus RubisCO с γ-пурпурными бактериями и на том факте, что Prochlorococcus содержит дивинилхлорофиллы a и b и пигмент, подобный хлорофиллу c , при сохранении с предполагаемым содержанием пигментов первого фотосинтетического организма [21].В отличие от Shimada et al. [20], Urbach et al. [19] предполагают, что неглубокость кластера Prochlorococcus при сравнении 16S рРНК указывает на недавнее происхождение фенотипа пигмента этого организма. Larkum [21] предположил, что хромофор фикорубилина, присутствующий в Synechococcus sp. штамм WH7803, был добавлен к фикоэритрину в качестве окончательного эволюционного развития, и недавние исследования эволюции последовательностей фикобилипротеинов [22] подтверждают эту точку зрения.Таким образом, похоже, что Synechococcus sp. штамм WH7803 является относительно современной цианобактерией, и это, в свою очередь, может указывать на то, что P. marinus , который, как теперь было показано, тесно связан с Synechococcus spp. на основе 16S рРНК [19] и аминокислотных последовательностей RubisCO, также является относительно современным организмом. Если это действительно так, предположение о недавнем происхождении фенотипа пигмента Prochlorococcus будет поддержано, и кажется вероятным, что оба Synechococcus sp.штамм WH7803 и P. marinus должен был заимствовать эти гены RubisCO от пурпурной бактерии (см. раздел 2.3).

Synechococcus sp. локус углеродной фиксации штамма WH7803, который мы секвенировали, также включал гомолог ccmK , расположенный непосредственно выше гена rbcL , и rbcS , расположенный сразу после rbcL . Филогенетический анализ последовательности RbcS подтвердил родство с γ-пурпурными бактериями.Гомолог CcmK продемонстрировал весьма необычную идентичность последовательности (~ 90%) с последовательностью Cso1A из Thiobacillus neopolitanus , в то время как он только примерно на 50% идентичен известным гомологам цианобактерий. Гены ccmK и rbcL котранскрибируются, это пока что уникальное явление для фотосинтезирующих организмов, у которых был идентифицирован гомолог ccmK . Исследования в нашей лаборатории убедительно указывают на наличие других морских фикоэритрин-содержащих Synechococcus spp.штаммы содержат тесно связанные и, возможно, аналогично расположенные гены. Это наблюдение важно, поскольку известно, что эти цианобактерии ответственны за значительную часть первичной продуктивности морской среды. Теперь кажется вероятным, что это достигается с помощью довольно неожиданной и уникальной формы RubisCO. Кинетические исследования Synechococcus sp. штамм WH7803 в настоящее время ведутся.

2.3 Возможные переносы / дупликации генов в филогении RubisCO

Из предшествующего обсуждения очевидно, что филогении RubisCO не совпадают с филогенией, основанной на данных 16S рРНК.Единственный возможный способ согласовать эти наблюдения – это задействовать возможность латерального переноса гена и / или дупликации гена и дифференциальной потери. Многочисленные возможные переходы недавно обсуждались Делвишем и Палмером [10] и кратко изложены ниже.

Есть свидетельства того, что митохондрии, вероятно, возникли внутри α-пурпурных бактерий и что это произошло до образования пластид [23]. В случае динофлагеллат формы II RubisCOs было предположено, что Gonyaulax form II RubisCO, первоначально присутствовавшая в митохондриях, переносилась в ядро, в то время как предполагаемые митохондриальные и пластидные последовательности формы I были потеряны [14].С этим сценарием согласуется тот факт, что по крайней мере в некоторых филогенетических анализах Gonyaulax образуют II группу последовательностей внутри α-пурпурных бактерий [10]. Хотя наш анализ не подтверждает это размещение, идея о том, что эта форма RubisCO была приобретена в результате латерального переноса гена, кажется довольно верной. Что касается последовательностей β- и γ-пурпурных бактерий формы II, имеется слишком мало информации, чтобы строить предположения о любых возможных переносах / дупликациях генов, хотя происхождение альфа-пурпурных бактерий представляется правдоподобным.

Ситуация с формой I RubisCO действительно очень сложная. Delwiche и Palmer [10] предполагают, что для объяснения зеленого / красного расщепления, показанного на рис. 1, требуется по крайней мере четыре независимых латеральных переноса генов. Чтобы объяснить сильно дивергентную филогению пластид, они предполагают, что красный-подобный α -пурпурная бактериальная последовательность была передана общему предку незеленых эукариотических водорослей, хотя смешение красно-подобных α- и β-пурпурных бактериальных последовательностей делает невозможным однозначную идентификацию донора.Обратите внимание, что в нашем анализе альфа-пурпурные группы бактерий, окисляющих Mn, с красно-коричневыми пластидами с очень высокой поддержкой бутстрапа, однако, это размещение не сильно поддерживается в анализах максимальной экономии. Внутри пурпурных бактерий Делвиш и Палмер предлагают по крайней мере три горизонтальных переноса с предковой γ-пурпурной бактерией, приобретающей зеленоватую последовательность цианобактерий через некоторое время после появления β-пурпурных бактерий изнутри гамма-пурпурного бактериального излучения. Последующие передачи этой зеленой последовательности бактериям β- ( Thiobacillus denitrificans ) и α-пурпурным ( Nitrobacter vulgaris ) объяснили бы эту часть филогении RubisCO.Правдоподобие этой последовательности событий зависит от правильной идентификации соответствующих таксонов и от того, произошел ли перенос зеленого RubisCO в бактериальную линию γ-пурпурного происхождения в подходящее время.

В случае морских последовательностей Synechococcus и Prochlorococcus кажется почти определенным, учитывая надежные значения начальной загрузки и расстояния от других цианобактериальных RubisCO, что эти гены были получены от пурпурной бактерии, содержащей последовательность зеленого цвета.В случае морского Synechococcus , возможно, были перенесены три гена: ccmK , rbcL и rbcS . Однако возможность того, что последовательность ccmK может представлять некоторую форму конвергентной эволюции, не может быть полностью исключена, хотя мы думаем, что это маловероятно.

Наконец, возможно, что имел место перенос красно-пурпурного бактериального RubisCO между членами этой группы.Основное объяснение этого переноса состоит в том, что эта группа содержит как α-, так и β-пурпурные бактериальные последовательности, причем первые не являются монофилетическими [10]. Однако пока еще недостаточно информации о последовательностях, чтобы сделать окончательные выводы относительно этой группы.

Альтернативой схемам, представленным выше, является то, что дупликация древнего гена RubisCO до расхождения цианобактерий дала начало зеленым и красным RubisCO, и что последующая дифференциальная потеря этих генов [6] могла бы объяснить большинство из вышеперечисленных наблюдений.Тем не менее, хотя по сути своей трудно исключить возможность того, что оба типа RubisCO могут в конечном итоге быть обнаружены в одном организме, до сих пор нет доказательств сосуществования зеленой и красной формы I RubisCO в любой отдельный организм.

3 Кинетика

Как обсуждалось ранее, различные RubisCO обладают широким спектром кинетических свойств. Наиболее важным параметром, измеряемым для RubisCO, является фактор специфичности субстрата, τ , который является мерой скорости карбоксилирования и оксигенации при любом конкретном соотношении концентраций CO 2 и O 2 .Точное измерение τ зависит от чувствительного анализа обеих активностей одновременно, который, как мы обнаружили, воспроизводимо определяется с использованием процедуры двойной метки с последующим разделением и количественным определением уникальных продуктов реакций карбоксилазы и оксигеназы [24]. В то время как ряд растительных ферментов RubisCO были подвергнуты детальному кинетическому анализу, были исследованы лишь некоторые из отдельных бактериальных RubisCO [2]. Параметры фермента формы II иллюстрируют, почему он имеет такие плохие кинетические свойства, т.е.е., значения τ значительно ниже, чем у ферментов формы I, а значения K CO2 – высокие [2]. Интересно, что ферменты RubisCO с чрезвычайно высокими факторами специфичности, примерно на 25–60% выше, чем фермент шпината, обнаруживаются среди эукариотических незеленых водорослей. Это, по-видимому, во многом связано с необычно высоким значением K O2 для этих ферментов, примерно вдвое превышающим значение, обнаруженное у высших растений [25]. Кинетические исследования показывают, что незеленые водоросли развили форму RubisCO, в которой связанный с ферментом эндиол рибулозобисфосфата каким-то образом лучше защищен от атаки O 2 .Также представляет интерес влияние ингибиторов на различные ферменты. RuBP может быть мощным ингибитором активации RubisCO in vitro из-за способности образовывать комплекс фермент-RuBP, который не может быть карбамилирован. На неактивированные ферменты формы II воздействие RuBP в значительной степени не влияет, в то время как ферменты формы I демонстрируют несколько более разнообразный ответ, при этом ферменты, выделенные из цианобактерий, мало подвержены преинкубации с RuBP, в то время как другие ферменты формы I сильно ингибируются этой обработкой.1,5-бисфосфат d-ксилулозы и 1,5-бисфосфат 3-кето-d-арабинитол прочно связываются в каталитическом сайте, вызывая явление, наблюдаемое в большинстве форм I RubisCO, известное как «фалловер». Это проявляется как прогрессирующее зависящее от времени ингибирование фермента во время катализа in vitro. Однако форма II RubisCO [26, 27], цианобактериальная форма I RubisCO [28, 29] и форма I фермента из Thiobacillus denitrificans [12] не обнаруживают опаления. Это особенно интересно, поскольку модель T.denitrificans отличается своей способностью восстанавливаться после преинкубации с RuBP.

Такие различия между этими ферментами, лишь некоторые из которых обсуждаются здесь, предоставляют ценную информацию о форме и функции RubisCO. По мере того, как будут выяснены кинетические параметры большего количества ферментов, станет все более возможным определять структурные особенности, которые играют жизненно важную роль в различных кинетических аспектах катализа RubisCO. Важнейшей темой является то, что RubisCO развивается, чтобы соответствовать автотрофной среде, в которой организм должен фиксировать CO 2 [25].Таким образом, мы твердо убеждены, что ключи к функции RubisCO будут исходить из анализа необычных микробных ферментов в сочетании с типом структурных исследований и исследований мутагенеза, описанных ниже.

4 Структурные особенности и мутагенез

На сегодняшний день кристаллические структуры четырех различных ферментов RubisCO решены с высоким разрешением. Это фермент формы II из Rhodospirillum rubrum [30] и ферменты формы I из двух высших растений, Spinacia oleracea (шпинат) [31] и Nicotiana tabacum (табак) [32], а также цианобактерия Synechococcus sp.штамм PCC6301 [33]. Из этих исследований стало ясно, что ядро ​​L 8 фермента L 8 S 8 можно рассматривать как тетрамер димеров L 2 . Между субъединицами существует обширная область интерфейса, которая скрывает почти половину доступных участков поверхности как L, так и S. Каждая S контактирует с тремя различными субъединицами L из двух разных димеров L 2 , а также контактирует с двумя соседними субъединицами S. Структура цианобактериального фермента представляет особый интерес, поскольку, как известно, в некоторых отношениях она похожа на ферменты формы II (например,г. субстратное сродство и оборот) и другие ферменты формы I (например, относительная специфичность и четвертичная структура). Фермент оперона цианобактерии rbcLrbcS может легко экспрессироваться в E. coli , что приводит к легкому выделению рекомбинантных ферментов, содержащих сайт-специфические мутации (в отличие от ситуации с высшими растениями). Представление пары больших / малых субъединиц из Synechococcus sp. штамм PCC6301 RubisCO (рис. 2). Выделены несколько важных особенностей, таких как важные остатки в активном сайте и области ключевой петли 6.Таким образом, известные рентгеновские структуры в сочетании с сайт-направленным мутагенезом позволяют разрабатывать эксперименты, чтобы ответить на конкретные вопросы, касающиеся каталитического механизма формы I RubisCO.

2

Отдельные структурные особенности Synechococcus sp. штамм PCC6301 RubisCO. Кристаллизация происходила в присутствии кофакторов CO 2 и Mg 2+ , а также ингибитора 2-карбоксиарабинитолбисфосфата (CABP) [33]. Mg 2+ представлен в виде зеленой сферы, а CABP – в виде шара и клюшки.Остатки с элементами в пределах 3,3 Å от ингибитора, остатки активного центра и кофакторы выделены желтым цветом и помечены. Чем крупнее надпись, тем ближе остаток к наблюдателю. Обратите внимание, что для создания активного сайта требуются элементы из двух больших подразделений. Область петли 6 выделена красным и включает ключевой остаток K334. Участок аминокислот, который является гидрофобным в «красных» последовательностях и гидрофильным в «зеленых» последовательностях, выделен пурпурным цветом. N-конец малой субъединицы находится справа от рисунка.Эта иллюстрация была создана в программе Molscript [37] с использованием координат, полученных из Synechococcus sp. деформация кристаллической структуры PCC6301 [33].

2

Отдельные структурные особенности Synechococcus sp. штамм PCC6301 RubisCO. Кристаллизация происходила в присутствии кофакторов CO 2 и Mg 2+ , а также ингибитора 2-карбоксиарабинитолбисфосфата (CABP) [33]. Mg 2+ представлен в виде зеленой сферы, а CABP – в виде шара и клюшки.Остатки с элементами в пределах 3,3 Å от ингибитора, остатки активного центра и кофакторы выделены желтым цветом и помечены. Чем крупнее надпись, тем ближе остаток к наблюдателю. Обратите внимание, что для создания активного сайта требуются элементы из двух больших подразделений. Область петли 6 выделена красным и включает ключевой остаток K334. Участок аминокислот, который является гидрофобным в «красных» последовательностях и гидрофильным в «зеленых» последовательностях, выделен пурпурным цветом. N-конец малой субъединицы находится справа от рисунка.Эта иллюстрация была создана в программе Molscript [37] с использованием координат, полученных из Synechococcus sp. деформация кристаллической структуры PCC6301 [33].

Возможно, наиболее интенсивно изученная область большой субъединицы – это область петли 6. Кристаллографические исследования показали, что петля 6 представляет собой высокомобильный элемент из 11 остатков, содержащий аминокислоты, необходимые для распознавания CO 2 / O 2 . В четвертичном комплексе Synechococcus с аналогом переходного состояния 2-карбоксиарабинитол-1,5-бисфосфатом петля находится в закрытом положении над активным сайтом, при этом ингибитор почти полностью погружен в белок, примерно в 15 Å от поверхности.Два других элемента большой субъединицы, N-концевая петля второй большой субъединицы димерной пары и C-концевой хвост первой большой субъединицы, сходятся на вершине петли 6 с боковыми цепями из ряда остатков все три элемента чередуются. Было показано, что мутации в петле 6 и соседних остатках, а также делеция последних 8–10 остатков С-конца оказывают сильное влияние на активность RubisCO [25, 34, 35]. Помимо этих локусов, мутации произошли во всех последовательностях больших и малых субъединиц RubisCO в ферментах от различных организмов.Хотя есть несколько случаев, в которых значение τ было увеличено (см. [3] для обзора), примечательно, что это увеличение τ неизменно приводит к ферменту, который имеет поврежденный k cat . Практически во всех этих исследованиях мутации были сделаны в одном локусе или частях N- и C-концевых доменов; в одном случае был создан гибридный фермент с разными большими и малыми субъединицами [36]. Основное впечатление от этих исследований состоит в том, что в молекуле очень мало участков, которые не важны в том или ином аспекте катализа.Эти наблюдения согласуются с сильно взаимосвязанной природой холофермента RubisCO. Кажется вероятным, что при попытке улучшить кинетические свойства путем мутации остатка (остатков) в одном локусе может в конечном итоге оказаться необходимым мутировать остатки в одном или нескольких дополнительных локусах для достижения желаемого эффекта. Например, область петли 6 незеленой эукариотической водоросли RubisCO сильно отличается от области, обнаруженной в цианобактериальном RubisCO. Очевидно, область петли 6 является каталитически важной, и можно предположить, что модификации последовательности цианобактерий для более точного отражения первичной последовательности петли 6 RubisCO незеленых эукариотических водорослей могут дать начало ферменту с улучшенным τ .Такие эксперименты были выполнены в нашей лаборатории путем изменения как одного, так и нескольких остатков в этой области. Результаты этих экспериментов показывают, что фермент постепенно изменяется и в конечном итоге ухудшается по мере того, как производится больше замен. Однако ясно, что несколько других признаков RubisCOs незеленых эукариотических водорослей отличаются от последовательности Synechococcus . Первый имеет значительно вытянутый С-конец и очень гидрофобный участок аминокислот ниже петли 6 (выделено на рис.2), которые потенциально могут влиять на поведение петли 6. Кроме того, ясно, что маленькие субъединицы также оказывают глубокое влияние на катализ [36]. Рентгеноструктурные и мутагенные исследования многое узнали о взаимосвязи между структурой и функцией RubisCO. Однако мы считаем, что будущая модификация RubisCO для получения измененных ферментов с разной специфичностью потребует рационально разработанных множественных сайтных мутаций, возможно, в сочетании с генетическим отбором. Поскольку рентгеновские структуры цианобактериальных и растительных ферментов в основном накладываются друг на друга, а большинство ключевых остатков консервативны, очевидно, что проблема специфичности может быть решена только с использованием некоторой формы генетического отбора.Только тогда можно будет понять значение и взаимосвязь эволюции RubisCO и адаптивной функции.

5 Перспективы на будущее

Доступен обширный банк данных последовательностей RubisCO, который быстро растет. К сожалению, большинство из них являются высокогомологичными последовательностями растений. По мере добавления новых последовательностей, особенно среди различных CO 2 -фиксирующих микробов различных таксономических групп, вероятно, что сложная филогения RubisCO будет решена.В то время как база данных последовательностей растет, количество ферментов, которые были хорошо охарактеризованы кинетически, остается очень небольшим, особенно среди бактериальных ферментов. По мере увеличения базы данных диапазон и тип рационально разработанных и отобранных мутантных ферментов RubisCO из различных источников предположительно будет увеличиваться с конечной целью выделения молекул RubisCO со значительно измененными или улучшенными кинетическими свойствами. Срочно необходимы рентгеновские кристаллографические структуры недавно описанных микробных и мутантных ферментов, которые будут очень полезны.

6 Примечание добавлено в доказательство

Недавно определенная геномная последовательность метаногенного архея Methanococcus jannaschii [39] неожиданно содержит наиболее необычную RubisCO-подобную последовательность. Выведенная аминокислотная последовательность показывает только 41% идентичности с ее ближайшим родственником формы I (из Synechococcus sp. Штамм PCC 6301) и демонстрирует 34% идентичности с ближайшей формой II гомолога RubisCO (из T. denitrificans ). Предварительный филогенетический анализ показывает, что M.jannaschii хорошо отделена как от формы, так и от формы II излучения (данные не показаны). Более подробное описание структурных, каталитических и эволюционных последствий этого предполагаемого RubisCO будет обсуждаться в будущем сообщении (G.M.F. Watson и F.R. Tabita, в стадии подготовки).

Благодарности

Эта работа была поддержана грантами Национального научного фонда (OCE-17), Министерства энергетики (DE-FG02-93ER61700) и Национальных институтов здравоохранения (GM 24497).

Список литературы

1 (

1979

)

Самый распространенный белок в мире

.

Trends Biochem. Sci

.

4

,

241

244

.2 (1995) Биохимия и метаболическая регуляция метаболизма углерода и фиксации CO 2 у пурпурных бактерий. В: Аноксигенные фотосинтетические бактерии (Blankenship, R.E., Madigan, M.T. и Bauer, C.E., Eds.), Vol. 2, стр. 885–914, Kluwer Academic, Dordrecht. 3 (

1994

)

Структура, функция, регуляция и сборка d-рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилазы оксигеназы

.

Annu. Ред. Biochem

.

63

,

197

234

.4 (1994) Биохимия и молекулярная регуляция метаболизма углекислого газа у цианобактерий. В: Молекулярная биология цианобактерий (Bryant, D.A., Ed.), Vol. 1. С. 299–329. Kluwer Academic, Dordrecht.5 (

1993

)

Последовательности генов хлоропластов и изучение эволюции растений

.

Proc. Natl. Акад. Sci. США

90

,

363

367

,6 (

1992

)

Молекулярная филогения пластидного происхождения и эволюция водорослей

.

J. Mol. Evol

.

35

,

385

404

,7 (

1987

)

Бактериальная эволюция

.

Microbiol. Ред.

.

51

,

221

271

.8 (

1973

)

Автотрофная ассимиляция CO 2 и эволюция рибулозодифосфаткарбоксилазы

.

Бактериол. Ред.

.

37

,

289

319

,9 (

1993

)

Роль ε-аминогруппы лизина-334 рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилазы в присоединении диоксида углерода к 2,3-ендиолу (ат) рибулозо-1,5-бисфосфата.

.

Биохимия

32

,

9018

9024

.10 (

1996

)

Бурный горизонтальный перенос и дупликация генов rubisco в эубактериях и пластидах

.

Мол. Биол. Evol

.

13

,

873

882

.11 (1995) Генетический анализ генов фиксации CO 2 . В: Аноксигенные фотосинтетические бактерии (Blankenship, R.E., Madigan, M.T. и Bauer, C.E., Eds.), Vol. 2. С. 1107–1124. Kluwer Academic, Дордрехт.12 (

1996

)

Выведенная аминокислотная последовательность, функциональная экспрессия и уникальные ферментативные свойства формы I и формы II рибулозобифосфаткарбоксилазы / оксигеназы из хемоавтотрофной бактерии Thiobacillus denitrificans

.

Дж. Бактериол

.

178

,

347

356

0,13 (

1994

)

Клонирование и секвенирование формы rubisco L 2 из морской облигатно автотрофной водородокисляющей бактерии, штамм Hydrogenovibrio marinus MH-110

.

Biosci. Biotechnol. Биохим

.

58

,

1733

1737

0,14 (

1995

)

Кодируемая ядром форма II RuBisCo у динофлагеллят

.

Наука

268

,

1622

1624

0,15 (

1996

)

RubisCO в морских симбиотических динофлагеллятах: ферменты формы II в оксигенных фототрофах эукариот, кодируемые ядерным мультигенным семейством

.

Растительная клетка

8

,

539

553

.16 (

1995

)

Предварительные исследования структуры и активности рибулозобисфосфаткарбоксилазы из двух фотосинтетических динофлагеллят

.

Дж. Фикол

.

31

,

138

146

0,17 (

1995

)

Доказательства того, что некоторые динофлагелляты содержат рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилазу / оксигеназу, родственную альфа-протеобактериям

.

Proc. R. Soc. Лондон сер. В

259

,

271

275

.18 (

1992

)

Множественное эволюционное происхождение прохлорофитов, прокариот, содержащих хлорофилл b

.

Природа

355

,

265

267

.19 (

1992

)

Множественное эволюционное происхождение прохлорофитов внутри цианобактериального излучения

.

Природа

355

,

267

270

.20 (

1995

)

Неполная последовательность рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилазы / оксигеназы и филогения Prochloron и Prochlorococcus (Prochlorales)

.

J. Mol. Evol

.

40

,

671

677

.21 (1992) Эволюция хлорофиллов, светособирающих систем и фотореакционных центров. В: Исследования в области фотосинтеза (Мурата, Н., Ред.), Vol. III, стр. 475–482. Kluwer Academic, Дордрехт, 22 (

1995

)

Эволюция фикобилипротеинов

.

J. Mol. Биол

.

248

,

79

96

.23 (

1989

)

Происхождение и эволюция митохондриальной ДНК

.

Annu. Ред. Cell Biol

.

5

,

25

50

,24 (

1981

)

Чувствительная процедура анализа для одновременного определения активности рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилазы и оксигеназы

.

Физиология растений

.

67

,

237

245

0,25 (

1994

)

Фактор высокой субстратной специфичности рибулозобифосфаткарбоксилаза / оксигеназа из морских эукариотических водорослей и свойства рекомбинантных цианобактерий rubisco, содержащих модификации «водорослевого» остатка

.

Arch. Biochem. Биофиз

.

312

,

210

218

0,26 (

1979

)

Активация рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилазы из Rhodopseudomonas sphaeroides : вероятная роль малых субъединиц

.

Дж. Бактериол

.

140

,

1023

1027

0,27 (

1979

)

Активация и регуляция рибулозобисфосфаткарбоксилазы-оксигеназы в отсутствие малых субъединиц

.

J. Biol. Chem

.

254

,

10184

10189

0,28 (

1991

)

Каталитические свойства рекомбинантной октамерной, гексадекамерной и гетерологичной цианобактериальной / бактериальной рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилазы / оксигеназы

.

Arch. Biochem. Биофиз

.

291

,

1

7

,29 (

1984

)

Образование карбамата в активном центре и связывание промежуточного аналога в реакции рибулозобисфосфаткарбоксилазы / оксигеназы в отсутствие ее малых субъединиц

.

Proc. Natl. Акад. Sci. США

81

,

3660

3664

.30 (1990) Кристаллографическое уточнение и структура рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилазы из Rhodospirillum rubrum при разрешении 1,7 Å J. Mol. Биол. 211, 989–100 8,31 (1990) Кристаллографический анализ рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилазы из шпината с разрешением 2,4 Å. J. Mol. Биол. 215, 113–160.32 (1992) Кристаллическая структура неактивированной формы рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилазы / оксигеназы из табака, очищенного на 2.Разрешение 0 Å. J. Biol. Chem. 267, 16980–16989,33 (1993) Рентгеновская структура четвертичного комплекса Synechococcus ribulose-бисфосфаткарбоксилаза / активированный оксигеназой при разрешении 2,2 Å. J. Biol. Chem. 268, 25876–25886,34 (

1993

)

Сайт-специфические мутации в области петли С-концевого домена большой субъединицы рибулозобисфосфаткарбоксилазы / оксигеназы, которые влияют на разделение субстрата

.

J. Biol. Chem

.

268

,

7818

7824

.35 год (

1992

)

Мутации в шестой петле большой субъединицы рибулозо-1,5-бисфосфаткарбоксилазы влияют на специфичность субстрата

.

Planta

197

,

109

112

0,36 (

1992

)

Гибрид фермента рибулозабисфосфаткарбоксилаза / оксигеназа, демонстрирующий существенное увеличение фактора субстратной специфичности

.

Биохимия

31

,

5553

5560

0,37 (

1991

)

MOLSCRIPT: программа для создания как подробных, так и схематических графиков белковых структур

.

J. Appl. Кристаллог

.

24

,

946

950

0,38 (1996) Регулирование, уникальная генная организация и необычная первичная структура генов фиксации углерода из морских цианобактерий, содержащих фикоэритрин. Завод Мол. Биол., В печати.39 и другие. (

1996

)

Полная последовательность генома метаногенного архея, Methanococcus jannaschii

.

Наука

273

,

1058

1073

.

Copyright © 1997 Федерация европейских микробиологических обществ.Опубликовано Elsevier Science B.V.

Безопасность и эффективность федратиниба у пациентов с первичным или вторичным миелофиброзом: рандомизированное клиническое исследование

Важность: Миелофиброз (MF) представляет собой BCR-ABL-отрицательное миелопролиферативное новообразование, характеризующееся анемией, спленомегалией, ослабляющими конституциональными симптомами и сокращенной выживаемостью. Федратиниб, селективный ингибитор JAK2, ранее продемонстрировал клинически полезную активность у пациентов с МФ в ранней фазе испытаний.

Задача: Оценить эффективность и безопасность терапии федратинибом у пациентов с первичным или вторичным (истинная пост-полицитемия или пост-эссенциальная тромбоцитемия) МФ.

Дизайн, сеттинг и участники: Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3 в 94 учреждениях в 24 странах, в котором участвовали 289 взрослых пациентов (≥18 лет) с первичным МФ промежуточного 2 или высокого риска, истинной МФ после полицитемии или пост- Эссенциальная тромбоцитемия MF была случайным образом распределена между декабрем 2011 г. и сентябрем 2012 г. для приема перорального федратиниба один раз в сутки в дозе 400 или 500 мг или плацебо в течение как минимум 6 последовательных 4-недельных циклов.

Основные результаты и меры: Первичной конечной точкой был ответ селезенки (уменьшение объема селезенки на ≥35% от исходного уровня по данным магнитно-резонансной томографии или компьютерной томографии) на 24 неделе, подтвержденный через 4 недели. Основной вторичной конечной точкой была реакция на симптомы (снижение на ≥50% общей оценки симптомов, оцениваемой с использованием модифицированной формы оценки симптомов миелофиброза).

Результаты: Первичная конечная точка была достигнута у 35 из 96 (36% [95% ДИ, 27% -46%]) и 39 из 97 (40% [95% ДИ, 30% -50%]) пациентов, получавших федратиниб 400- группы мг и 500 мг по сравнению с 1 из 96 (1% [95% ДИ, 0% -3%]) в группе плацебо (P <0,001). Частота симптомов ответа на 24-й неделе составила 33 из 91 (36% [95% ДИ, 26% -46%]), 31 из 91 (34% [95% ДИ, 24% -44%]) и 6 из 85 ( 7% [95% ДИ, 2% -13%]) в группах федратиниба 400 мг, 500 мг и плацебо, соответственно (P <.001). Обычными нежелательными явлениями при лечении федратинибом были анемия, желудочно-кишечные симптомы и повышение уровня печеночных трансаминаз, креатинина сыворотки и ферментов поджелудочной железы. Энцефалопатия была зарегистрирована у 4 женщин, получавших федратиниб в дозе 500 мг / сут. Диагноз энцефалопатии Вернике был подтвержден магнитно-резонансной томографией в 3 случаях и подозревался клинически в 1 случае.

Выводы и актуальность: Терапия федратинибом значительно снизила спленомегалию и тяжесть симптомов у пациентов с МФ.Эти преимущества сопровождались токсическими эффектами у некоторых пациентов, наиболее важным из которых была энцефалопатия неизвестного механизма. Впоследствии клиническая разработка федратиниба была прекращена.

Регистрация пробной версии: Идентификатор Clinicaltrials.gov: NCT01437787.

Формула средней точки | Purplemath

Purplemath

Иногда вам нужно найти точку, которая находится ровно посередине между двумя другими точками.Например, вам может потребоваться найти линию, которая делит пополам (делит на две равные половины) данный сегмент линии. Эта средняя точка называется «серединой». Идея возникает нечасто, но формула довольно проста и очевидна, так что вы легко сможете запомнить ее на будущее.

Подумайте об этом так: если вам даны два числа, вы можете найти точное число между ними, усреднив их, сложив их вместе и разделив на два. Например, число, находящееся точно посередине между 5 и 10, будет:

.

MathHelp.com

Формула средней точки работает точно так же. Если вам нужно найти точку, которая находится точно посередине между двумя заданными точками, просто усредните значения x и значения y .

  • Найдите среднюю точку
    P между (–1, 2) и (3, –6).

Сначала я применяю формулу средней точки; тогда я упрощу:

Итак, ответ: P = (1, –2).

Формула средней точки выглядит следующим образом:

Формула средней точки: Средняя точка двух точек ( x 1 , y 1 ) и ( x 2 , y 2 ) – это точка M , найденная следующая формула:

Но если вы помните, что вы усредняете значения двух точек: x и y , у вас все в порядке.Неважно, какую точку вы выберете в качестве «первой» точки, которую вы подключаете. Просто убедитесь, что вы добавляете x к x и y к y .

  • Найдите среднюю точку
    P между (6.4, 3) и (–10.7, 4).

Я применяю формулу средней точки и упрощаю:

Итак, ответ: P = (–2.15, 3.5).


  • Найдите значение
    p , чтобы (–2, 2,5) было средней точкой между ( p , 2) и (–1, 3).

Я применяю формулу средней точки:

Координаты и уже совпадают.Это сводит проблему к необходимости сравнивать координаты x , «приравнивать» их (то есть устанавливать их равными, потому что они должны быть одинаковыми) и решать полученное уравнение, чтобы выяснить, что такое p . Это даст мне значение, необходимое для совпадения значений x . Итак:

Итак, ответ: p = –3.

Давайте еще несколько примеров ….


URL: https://www.purplemath.com/modules/midpoint.htm

Настройка реакционной способности алкоксильных радикалов с переноса 1,5-атома водорода на перенос 1,2-силила

Радикальный 1,2-SiT в синтезе простых эфиров α-гидроксилоксима

Оксимы и простые эфиры оксима являются важными синтетическими строительными блоками , и они также были обнаружены как основные структурные мотивы множества биоактивных молекул 28,39,40,41 .В 2018 году Цзяо и его сотрудники сообщили о синтезе δ-алкоксилиминоспиртов с помощью 1,5-HAT алкоксильных радикалов, но α-алкоксилиминоспирты не были выделены 28 . Предыдущие методы получения простых эфиров α-гидроксилоксима в основном основаны на восстановлении алкоксилиминилзамещенных кетонов, которые сами по себе требуют многостадийного синтеза 41 . Насколько нам известно, нет сообщений о радикально-опосредованном синтезе α-алкоксилиминоспиртов. Поэтому мы решили исследовать реакцию между α-силиловым спиртом 1a и сульфонилоксимовым эфиром 2 , чтобы проверить, может ли быть получен продукт α-функционализации или продукт δ-функционализации.

Оптимизация условий реакции для синтеза простых эфиров α-гидроксилоксима

Ранее мы обнаружили, что стратегия гомо-расщепления на основе алкоксида металла (M-OR), катализируемого Mn (II) / Mn (III), является эффективным способом генерируют алкоксильные радикалы для прямого переноса звеньев трифторэтанола и дифторэтанола 38 . Поэтому мы сосредоточились на исследовании различных солей переходных металлов для гомо-расщепления M-OR. После обширных исследований мы обнаружили, что AgNO 3 был лучшим предварительным катализатором, чем CuCl 2 , FeCl 3 , NiBr 2 , Mn (OAc) 3 и AgI (рис.2, записи 1–6). Когда реакцию проводили в MeCN / H 2 O (об. / Об. = 1: 1) при 80 ° C в течение 12 часов с K 2 S 2 O 8 в качестве окислителя, выход 47% было получено для соединения 3a без какого-либо обнаружения продукта δ-функционализации (запись 6). Когда растворитель был заменен на ацетон / H 2 O (об. / Об. = 1: 1), выход продукта α-функционализации 3a увеличился до 51% (опыт 7). Увеличение концентрации реакции привело к улучшенному выходу соединения 3a (71%, опыт 8).Другие окислители, такие как Na 2 S 2 O 8 , (NH 4 ) 2 S 2 O 8 , периодинан Десса-Мартина и трет--бутилпероксибензоат показали более низкую эффективность. реакции (записи 9–12). Снижение температуры реакции также привело к снижению выхода соединения 3a (записи 13 и 14). Контрольный эксперимент показал, что без AgNO 3 по протонному ядерному магнитному резонансу наблюдался выход только 20% соединения 3a , хотя было обнаружено большое количество разложения соединений 1a и 2 (запись 15). .Однако не было образовано 3a без K 2 S 2 O 8 , и конверсия соединений 1a и 2 также была низкой, что указывает на то, что AgNO 3 сам по себе не может катализировать реакцию ( запись 16).

Рис. 2: Оптимизация реакции.

a Смесь 1a (0,2 ммоль), катализатора (0,04 ммоль), окислителя (0,4 ммоль) и 2 (0,3 ммоль) в растворителе (2 мл) перемешивали при T в атмосфере. N 2 на 12 ч.Конверсии 1a и 2 и выход 3a определяли с помощью 1 H ЯМР с использованием BrCH 2 CH 2 Br в качестве внутреннего стандарта. b Растворитель (1,5 мл). DMP Dess – Martin периодинан, TBPB трет -бутилпероксибензоат.

Влияние силильных групп на эффективность реакции

Ободренные предпочтением α-функционализации по сравнению с δ-функционализацией в реакции между соединениями 1a и 2 , мы затем исследовали влияние силильного заместителя на эффективность желаемой реакции α-функционализации.Было обнаружено, что как электронные свойства, так и стерические затруднения силильной группы оказали значительное влияние на нашу реакцию. Электроноакцепторное действие фенильной группы на атом кремния, по-видимому, играет положительную роль в этой реакции (рис. 3). Однако стерическое препятствие на атоме кремния показывает отрицательный эффект в этой реакции ( 1a против 1ad и 1ae ; 1ab против 1ac ). Во всех случаях в качестве побочного продукта образовывался альдегид, производный от соединения 1 .Заместители могут не только влиять на способность переноса силильной группы, но также влиять на стабильность и реакционную способность промежуточного радикала III (см. Ниже). Более того, различные заместители силильных групп также влияют на длину связи C – Si и энергию диссоциации связи, что также может быть важным фактором в 1,2-SiT. И снова ни одна из реакций не дала продукта δ-функционализации.

Рис. 3: Влияние силильных групп на эффективность реакции.

Условия реакции: смесь 1 (0,2 ммоль), AgNO 3 (0,04 ммоль), K 2 S 2 O 8 (0,4 ммоль), 2 (0,3 ммоль), и ацетон / H 2 O (0,75 мл / 0,75 мл) перемешивали при 80 ° C под N 2 в течение 12 часов. Конверсия 1 и 2 и выход 3a были определены с помощью 1 H ЯМР с использованием BrCH 2 CH 2 Br в качестве внутреннего стандарта.

Изучение механизма

После идентификации подходящей силильной группы, способствующей эффективному синтезу α-алкоксилиминоспирта 3a , мы приступили к исследованию, протекает ли реакция через радикал 1,2-SiT или нет.Во-первых, наше исследование показывает, что группа ОН важна для успеха реакции. Использование соединения 1a-1 в качестве исходного материала не привело к ожидаемому продукту 3a-1 (фиг. 4a). Защищенный α-силиловый спирт 1a-2 дает только 5% выход соединения 3a-2 (рис. 4b), что указывает на то, что образование углеродного радикала посредством прямого окислительного разрыва связи C – Si с меньшей вероятностью является причиной основной путь в реакции с 1a 42,43,44,45 .Этот результат согласуется с аналогичным потенциалом окисления α-силилового спирта и его аналога с защищенным метилом 46 . Когда соединение силилового эфира 1a-3 применяли в реакции с соединением 2 , был получен свободный диол 3a-3 с выходом 44% (фиг. 4c), что свидетельствует о том, что силиловый эфир может быть гидролизован в водных условиях реакции. . Дальнейшее изучение реакции трифенилсилилзамещенного спирта 1a-4 с соединением 2 в условиях отсутствия H 2 O показало, что соединение 3a-4 может быть синтезировано с выходом 10% с выходом десилилированного соединения 2% 3a (рис.4г). Более низкий выход 3a-4 и 3a можно объяснить низкой растворимостью в неводных условиях (фиг. 4d). Jiao и соавторы показали, что спирты могут участвовать в δ-функционализации через радикал 1,5-HAT при катализе Ag 28 . Реакция несилилированного спирта 1a-5 действительно давала продукт 1,5-HAT 3a-5 с выходом 40% без образования продукта ɑ-функционализации 3a (фиг. 4e). Интересно, что когда силиловый спирт 1a-6 , который содержит еще одну связь C – OH, был протестирован в реакции с соединением 2 , основным продуктом был продукт функционализации связи C – Si 3a-3 (выход 38% ; Рис.4f), что дополнительно указывает на то, что радикал 1,2-SiT предпочтительнее 1,5-HAT. Устойчивость к свободному спирту является преимуществом нашего метода, поскольку диолы являются сложным субстратом для химии окислительной функционализации связи C – H 30,31 .

Рис. 4: Механические исследования.

a Нарушение реакции с гептилдиметил (фенил) силаном 1a-1 указывает на важность группы ОН в успехе реакций. b Нарушение реакции защищенного α-силилового спирта 1a-2 указывает на то, что прямой окислительный разрыв связи C – Si менее вероятен. c Реакция 1a-3 показывает, что силиловая эфирная группа может гидролизоваться в условиях реакции. d Реакция α-трифенилсилилового спирта 1a-4 в условиях без H 2 O может дать недесилилированный продукт 3a-4 . e Реакция несилилированного спирта 1a-5 действительно давала продукт 1,5-HAT 3a-5 без образования продукта ɑ-функционализации 3a . f Удаленная группа OH в 1a-6 допустима.

Впоследствии мы исследовали энергетический барьер 1,2-SiT и 1,5-HAT промежуточного алкоксильного радикала A , используя расчет теории функционала плотности (DFT) с использованием метода M06-2X (подробности см. В Дополнительной информации 3i – n) 47,48,49 . Как показано на фиг. 5, алкоксильный радикал A был установлен в качестве отправной точки для профилей свободной энергии. 1,2-SiT через переходное состояние B-ts для генерации промежуточного радикала D довольно просто с энергетическим барьером всего 1.3 ккал / моль, и этот процесс экзотермический (26,6 ккал / моль). Однако 1,5-HAT через переходное состояние C-ts с образованием промежуточного радикала E представляет собой эндотермическую реакцию (4,9 ккал / моль) с энергетическим барьером 14,3 ккал / моль. Результаты расчетов показывают, что процесс 1,2-SiT радикала A как динамически, так и термодинамически предпочтительнее соответствующего 1,5-HAT.

Рис. 5: Профиль свободной энергии путей для 1,2-SiT и 1,5-HAT.

Энергии выражены в ккал / моль и представляют собой относительные свободные энергии, рассчитанные методом DFT / M06-2X в MeCN.Расстояния связи указаны в ангстремах.

Основываясь на наших экспериментальных результатах расчета DFT и предыдущих отчетах 28 , вероятный механизм с участием 1,2-SiT был предложен на рис. 6. Окисление Ag (I) K 2 S 2 O 8 может дать Ag (II) 50 , который подвергнется обмену лиганда со спиртом 1a и приведет к образованию промежуточного соединения I . Гомолиз промежуточного соединения I может давать алкоксильный радикал II и Ag (I).Углеродный радикал III будет образовываться через 1,2-SiT, который предпочтительнее 1,5-HAT. Промежуточное соединение IV может быть образовано в результате процесса присоединения-отщепления между углеродным радикалом III и соединением 2 , но мы не можем исключить возможность его образования за счет захвата III иминильным радикалом, образующимся в результате гомолиза соединения 2 (подробнее см. Дополнительную информацию). Радикал PhSO 2 может быть преобразован в PhSO 3 H в условиях окисления в водном растворе 15 .PhSO 3 был обнаружен масс-спектрометрическим анализом реакционной смеси с высоким разрешением, который поддерживает это предложение (подробности см. В дополнительной информации). Спиртовой продукт 3 будет получен после десилилирования в водной среде.

Рис. 6: Предлагаемый механизм.

Предлагаемый механизм включает каталитический цикл Ag (I) / Ag (II) и 1,2-SiT.

Объем реакции α-силилового спирта

1a с эфиром сульфонилоксима 2

Впоследствии мы исследовали объем реакции радикального замещения между α-силиловым спиртом 1 и эфиром сульфонилоксима 2 .Реакция показала широкий спектр субстратов, и в реакции могли участвовать различные α-силиловые спирты, давая соответствующие α-алкоксилиминоспирты с выходами 48–70%. При использовании 1 г 1a продукт 3a может быть выделен с выходом 60%. Реакция может переносить многие функциональные группы, такие как C (sp 3 ) -Br, C (sp 3 ) -N 3 , C (sp 2 ) -F, C (sp 2 ). -Cl, C (sp 2 ) -Br, C (sp 2 ) -CN, C (sp 2 ) -OCF 3 и сложноэфирная группа.Эти функциональные группы можно использовать для дальнейших превращений. Когда связь δ-C – H находится рядом с атомом кислорода, 1,5-HAT алкоксильных радикалов может быть более предпочтительным, потому что новый радикал может быть стабилизирован кислородом посредством взаимодействия гипер-сопряжения 30,31 . Однако в наших условиях реакции допустима не только нормальная связь δ-C – H, но и связь δ-C – H рядом с атомом кислорода (рис. 7, 3g , 3i 3o , 3s ).Более того, бензильные, α-окси и α-бензоилокси C – H группы, которые обычно реакционноспособны в реакциях окислительного разрыва связи C – H, поддерживаются в наших условиях реакции (рис. 7, 3g 3x ) 30,31 . Кроме того, наша реакция может быть применена при синтезе спиртов, содержащих β-заместитель. Соединение 3y было синтезировано с выходом 65%, что резко контрастирует с невозможностью синтезировать спирты в предыдущей реакции, катализируемой Ag 28 .Относительно более низкий выход был обнаружен для сборки третичного спирта 3z (выход 20%), 3aa (выход 31%) и 3ab (выход 41%). Во всех случаях спирты 3 получали непосредственно после реакции, без дополнительной стадии снятия защиты ожидаемого промежуточного силилового эфира IV . Во всех случаях спиртовые субстраты использовались в качестве ограничивающих реагентов, что дополнительно подчеркивает синтетический потенциал текущего метода, поскольку для окислительной α-C – H-функционализации спиртов обычно требуется избыточное количество спиртов, и во многих случаях необходимо использовать спирты. в качестве растворителя для достижения синтетического полезного выхода 30,31 .

Рис. 7: Возможности для синтеза α-алкоксилиминоспиртов.

a Выход в скобках относится к выделенному выходу реакции в граммовом масштабе. b Ацетон / H 2 O (об. / Об. = 2: 1) использовали в качестве растворителя.

Синтетические превращения соединения

3a

Соединение 3a легко трансформировалось в метилированный продукт 1a-2 с выходом 57%, в то время как иминная группа осталась нетронутой (фиг.8). Группа CN может быть гидролизована в присутствии H 2 O 2 и K 2 CO 3 , давая амид 3a-8 с выходом 72% (фиг. 8).

Фиг. 8: Хемоселективная трансформация 3a .

Продукт оксимового эфира 3a может быть легко преобразован в метилированный продукт 1a-2 и амид 3a-8 .

Радикальный 1,2-SiT в каталитической реакции Миниски для синтеза α-гетероариловых спиртов

Гетероарильные группы являются важными структурными мотивами, и реакция Миниски является одним из наиболее экономичных способов введения гетероарильных групп в органические молекулы путем расщепление связи C (sp 2 ) –H 51,52 .Процесс 1,5-HAT алкоксильных радикалов был использован группой Чжу и группой Чена в опосредованной гипервалентным йодом радикальной реакции Миниски, и были получены различные δ-гетероарилзамещенные спирты 27,29 . Насколько нам известно, не было сообщений об α-гетероарилировании типа Миниски через 1,2-HAT алкоксильных радикалов. Хотя прямое радикальное α-гетероарилирование спиртов достигается за счет межмолекулярной абстракции H, для них обычно требуется избыточное количество спиртов в качестве реагентов 31,51,52 .В большинстве случаев в качестве растворителя используются спирты, что ограничивает применение этих методов, особенно когда необходимы сложные спирты и / или спирты являются твердыми веществами. Ободренные успехом применения радикала 1,2-SiT в прямом синтезе алкоксилиминоспиртов, мы исследовали применимость этой стратегии в каталитической реакции Миниски для синтеза вторичных алкилгетероариловых спиртов.

После быстрой оптимизации условий реакции (подробности см. В дополнительной информации) мы обнаружили, что аналогичные условия катализа Ag могут применяться в реакциях между α-силиловым спиртом 1 и гетероаренами 4 (рис.9). Хинолины с метильными и арильными заместителями являются компетентными партнерами в реакции, доставляя желаемые продукты α-гетероарилирования 5a k с выходами 53–79%. Допускаются группы F, Cl, Br, CN, OMe и Me на арильных заместителях. Производные изохинолина, такие как Cl-, Br-, MeO- и BnO-замещенные изохинолины, показали хорошие результаты, давая продукты 5m r с выходами 53–74%. Α-силиловый спирт, содержащий длинную алкильную цепь, также работает, давая соединение 5r с выходом 64% и 5t с выходом 60%.Более того, фенантридин может участвовать в реакции, давая соответствующий алкилгетероариловый спирт 5s с выходом 51%. Одним из недостатков предшествующего прямого α-гетероарилирования спирта является необходимость использования избыточного количества спирта, что является огромным при нанесении комплекса. Мы обнаружили, что в текущей радикальной реакции Миниски требовалось только два эквивалента α-силилового спирта, а относительно сложные спирты 5v z были получены с выходами 50–62%.Стоит отметить, что переносится даже бензиловый спирт ( 5aa , 50%; 5ab , 51%). Эти два соединения было бы сложно синтезировать с помощью методологии функционализации окислительной связи C – H, потому что бензиловый спирт может вызвать проблемы. 30,31 . Более того, синтез спиртов, содержащих β-заместитель, был успешным, и соединение 5ac было синтезировано с выходом 62%, что резко контрастирует с невозможностью синтезировать спирты в предыдущей реакции, катализируемой Ag 28 .И снова продукты δ-гетероарилирования не были выделены во всех случаях, показанных на рис. 9.

Рис. 9: Объем реакции Миниски для синтеза α-гетероариловых спиртов.

Реакция может допускать различные связи C – H и бензиловые спирты, которые вступают в реакцию окислительной C – H-функционализации. a ДМСО / H 2 O (об. / Об. = 5: 3) использовали в качестве растворителя.

Какой доход помещает вас в первые 1%, 5% или 10%?

Когда вы читаете все эти истории об 1% – или даже о 5% или 10% лучших – сколько денег вам нужно потратить, чтобы попасть в одну из этих групп? Согласно данным, опубликованным Институтом экономической политики (EPI) в декабре 2019 года, вам понадобится как минимум шестизначная цифра, чтобы считаться одним из самых высокооплачиваемых людей в стране.

Ключевые выводы

  • Чтобы получить наибольший доход, вам нужно набрать как минимум шестизначное число.
  • Исторически сложилось так, что самые богатые становились богаче намного быстрее, чем остальная часть населения.
  • Разница в доходах выделяется среди лиц с самым высоким и самым низким доходом с точки зрения того, насколько изменилось распределение заработной платы с 1979 года.

Годовая заработная плата наиболее высокооплачиваемых работников

Последние данные EPI показывают, что в 2018 году годовая заработная плата 1% самых богатых людей достигла 737 697 долларов США, что всего на 0 процентов.2% по сравнению с 2017 годом. Сколько нужно заработать, чтобы попасть в топ-0,1%? Изрядные 2 808 104 доллара, что меньше 2 824 069 долларов, которые вам нужно было бы заработать в 2017 году. Заработная плата для 90% беднейших слоев населения выросла больше (на 1,4%), чем у самых богатых, но средняя годовая заработная плата была значительно меньше – 37 574 доллара.

Годовая заработная плата за 2018 год
Группа Заработная плата
0,1% самых прибыльных $ 2 808 104
1% лучших $ 737 697
Лучшие 5% получателей $ 309 348
10% лучших $ 158 002

Несмотря на отсутствие роста в 2018 году, исторически богатые становились богаче быстрее, чем остальное население.Наше исследование показало, что с 1979 года заработная плата 1% самых богатых людей выросла на 157,8%, а 0,1% более чем в два раза – 340,7%. Заработная плата для 90% беднейших слоев населения за тот же период выросла только на 23,9%.

Последние цифры были взяты из данных Управления социального обеспечения, что позволяет исследователям EPI оценивать тенденции заработной платы в более точных сегментах и ​​измерять тенденции.

Исследование посвящено заработной плате, а не доходу в целом⁠ – оно не включает, например, инвестиционный доход, который не является частью данных социального обеспечения.

Влияние финансового кризиса

Во время финансового кризиса с 2007 по 2009 годы заработная плата упала больше всего среди 0,1% и 1% самых высокооплачиваемых работников. В 2018 году верхние 0,1% еще не вернулись к тому уровню, который они заработали в 2007 году.

Среди 5% самых высокооплачиваемых работников заработная плата выросла на 5,5% с 2007 года, за год до Великой рецессии. Те, кто вошли в топ-10%, продемонстрировали рост на 9,6%.

За годы, прошедшие после Великой рецессии, годовая заработная плата нижних 90% выросла всего на 6%.8%, по сравнению с 0,1% лучших, где рост составил 19,2%.

Неравенство доходов

Неравенство в доходах становится наиболее драматичным, если посмотреть, как изменилось распределение заработной платы с 1979 года. Как сообщает EPI: «Нижние 90% получали 69,8% всех доходов в 1979 году, но только 61% в 2018 году. % увеличила свою долю в прибыли с 7,3% в 1979 г. до 13,3% в 2018 г., т.е. почти вдвое “. EPI также указывает, что 0,1% самых богатых людей более чем утроили свою долю прибыли до 5.1% в 2018 г. с 1,6% в 1979 г.

Заработная плата всех работающих

Если вы не входите в число самых высокооплачиваемых людей и хотели бы узнать, где вы соответствуете, вот подробные сведения из исследования EPI:

Итог

Чтобы получить наибольший доход в США, вам нужно заработать как минимум шестизначное число. С 1979 года самые богатые стали богаче гораздо быстрее, чем остальная часть населения. Разница в доходах особенно выделяется среди людей с самым высоким и самым низким доходом в том, как с тех пор изменилось распределение заработной платы.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.